西臨床免疫科 董曦文 鄭朝暉 朱平

ACPA在類風濕關節(jié)炎發(fā)病中發(fā)揮重要作用。2018年9月Dong XW和Zheng ZH在《Autoimmunity Review》上對于ACPA參與RA的病理機制做了較為詳細的綜述。該綜述總結了ACPA可通過活化多種免疫細胞，激活免疫活性因子發(fā)揮調控作用。一方面，這些免疫細胞的激活能夠促進炎癥反應持續(xù)化，導致病程反復、遷延不愈；另一方面，炎癥反應持續(xù)存在破壞局部組織，暴露大量自身抗原，促進自身免疫病理進展。

1.對天然免疫細胞的活化作用

2008年，Clavel等人首次發(fā)現(xiàn)ACPA對單核巨噬細胞有激活作用。含有瓜氨酸化纖維蛋白原，瓜氨酸化組蛋白（主要為組蛋白2A和2B）和相應ACPA-IC能夠以劑量依賴性方式刺激人單核細胞來源的巨噬細胞表面TLR4受體，誘導巨噬細胞分泌高濃度的TNF-α。此類研究證明含瓜氨酸肽的ICs可作為DAMP刺激先天免疫細胞。ACPA還可誘導干擾素調節(jié)因子4和5的表達，誘導巨噬細胞極化為促炎M1細胞亞群，導致RA患者M1/M2比例升高和免疫活性狀態(tài)建立。此外，在局部炎癥環(huán)境中的單核巨噬細胞集落刺激因子可將巨噬細胞極化為ACPA敏感的亞群，增加其細胞膜表面CD16和CD163表達，使此類細胞接受ACPA-IC刺激后，分泌的促炎細胞因子大大增加。除巨噬細胞外，ACPA-IC或ACPA對其他類型天然免疫細胞（如中性粒細胞和肥大細胞）也有活化作用?？构习彼峄ㄐ蔚鞍卓烧T導中性粒細胞活化，釋放NETs。ACPA-IC通過共刺激FcγRIIa和TLR4激活肥大細胞并增加細胞因子產(chǎn)生（主要是IL-8），進而促進RA滑膜炎的進展。

2.與補體的協(xié)同作用

前期研究發(fā)現(xiàn)，ACPA能夠以劑量依賴性方式通過經(jīng)典途徑或旁路活化途徑激活補體系統(tǒng)。同時，ACPA激活補體系統(tǒng)后，經(jīng)過級聯(lián)反應最終產(chǎn)生膜攻擊復合物（MAC）介導表達瓜氨酸化靶抗原的細胞損傷。這意味著補體系統(tǒng)中的所有步驟都可被ACPA激活，并可對靶細胞產(chǎn)生殺傷作用。Zhao等人發(fā)現(xiàn)C1q可與抗瓜氨酸化纖維蛋白原抗體（ACPA的一種）陽性患者中的ACPA-IC結合，并與C3成分在滑膜中共定位活化補體系統(tǒng)。

然而，不同亞型的ACPA對補體系統(tǒng)的激活方式也往往不盡相同。通常，IgM、IgG3和IgG1對補體活化效率最高，而IgG4和IgE則缺乏補體活化能力。傳統(tǒng)意義上講，IgG和IgM僅通過經(jīng)典途徑激活補體。然而，最新研究表明由于IgG和IgM糖基化狀態(tài)的不同，二者也能夠通過替代途徑或凝集素途徑激活補體。除糖基化狀態(tài)外，ACPA的親和力也影響其補體活化能力。低親和力的ACPA比高親和力的ACPA具有更強補體活化作用，這一現(xiàn)象的產(chǎn)生可能與低親和力ACPA更易結合多個抗原表位有關。低親和力ACPA中一條免疫球蛋白臂附著在抗原表面，而另一條免疫球蛋白臂可與其他抗原結合。這一現(xiàn)象賦予低親和力ACPA更高效的補體活化能力。臨床研究表明，低親和力ACPA與高親和力ACPA相比，關節(jié)破壞的頻率更高，臨床表現(xiàn)更嚴重。該類研究結果表明，低親和力的ACPA能夠穿透進入更深的組織介導更嚴重的生物學效應，而高親和力的ACPA更可能被包裹在ICs中，影響其免疫學效應的發(fā)揮。

3.對破骨細胞的激活作用

RA發(fā)病過程中活化的免疫細胞如何“歸巢”至關節(jié)局部產(chǎn)生軟骨損傷和骨質破壞是一個令人感興趣的話題。最近證據(jù)表明，這種“歸巢”機制可能是由ACPA和破骨細胞（在骨質溶解和骨侵蝕中發(fā)揮重要作用的細胞）的結合導致。破骨細胞是由血液系統(tǒng)單核細胞融合而成的多核細胞。2012年，Harre等人報道ACPA可以結合破骨細胞。實驗使用RA患者血清或滑液中分離出的ACPAIgG抗體驗證ACPA對破骨細胞的作用。研究證明，ACPA能夠引起破骨細胞體外分化與活化；對照IgG抗體不會引起破骨細胞活化。這一現(xiàn)象表明IgG對破骨細胞的刺激能力與瓜氨酸抗體的特異性識別有關。值得注意的是，在生理狀況下，破骨細胞分化的所有階段中均存在PAD活化與瓜氨酸肽段。該結果證明瓜氨酸化是破骨細胞分化和代謝中不可缺少的過程。因此，循環(huán)ACPA對破骨細胞的特異性結合依賴于它們對破骨細胞中瓜氨酸化蛋白的特異性識別。在絕大多數(shù)瓜氨酸化的靶抗原中，瓜氨酸化波形蛋白是一個可能靶點。針對瓜氨酸化波形蛋白的自身抗體不僅能夠與破骨細胞膜結合，還能誘導破骨細胞形成并增強其骨質吸收能力。將此種抗體過繼轉移至小鼠體內將誘導小鼠骨量減少和骨密度減低。該現(xiàn)象可能是由破骨細胞前體細胞活性增強以及TNF-α含量升高所致。