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IgG Fc段糖基化--FcγR選擇--功能多樣化

 昵稱37701268 2023-04-07 發(fā)布于廣西

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抗體Fc段糖基化

IgG活性取決于IgG亞型Fc段糖基化

  • 四個人類IgG:IgG1-4,IgG1和IgG3與I型FcγRs具有高的親和力。


  • Fc段CH2結(jié)構(gòu)域的Asp297雙角N-連接寡糖復(fù)合物,對于Fc結(jié)構(gòu)極為重要。糖基化調(diào)節(jié)Fc構(gòu)象的穩(wěn)定程度,進(jìn)而影響Fc和1型及2型FcγR的結(jié)合。


核心7糖結(jié)構(gòu):四個N-乙酰葡糖胺和三個甘露糖殘基。
雖然糖基化對于Fc和Fc受體結(jié)合很重要,但是二者結(jié)合還是主要靠氨基酸殘基介導(dǎo)。

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核心Fc糖基化改性
  • 核心巖藻糖基化;

  • 雙切乙酰葡萄糖胺化;

  • 單臂或兩臂的半乳糖化;

  • 半乳糖的存在下添加末端唾液酸。

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核心巖藻糖存在,末端唾液酸修飾會破壞Fc穩(wěn)定性,出現(xiàn)與2型FcγR結(jié)合構(gòu)象。

缺乏核心巖藻糖,增強(qiáng)Fc段和1型FcγR結(jié)合(此時(shí)不考慮唾液酸化的位置)。

現(xiàn)在研究比較清楚的是IgG1和FcR的結(jié)合,IgG2-4,還知之甚少。

2

FcγR分型、分布、信號通路

分型

根據(jù)和特定糖修飾的Fc段結(jié)合能力差異,將FcγR分為1型和2型。

  • 1型FcγR(FcγRI、FcγRIIa、FcγRIIb、FcγRIIc、FcγRIIIa、FcγRIIIb)為免疫球蛋白超家族,與唾液酸化Fc段IgG結(jié)合弱。抗體通過Fc段結(jié)合FcγR,是抗體(抗體藥物)發(fā)揮其抗感染及抗腫瘤功能所必需的。
  • 2型FcγR(DC-SIGN/CD209, CD23/FcεRII),他們都是c型凝集素受體,在免疫復(fù)合物中結(jié)合唾液酸化的Fc段。DC-SIGN/CD209介導(dǎo)抗炎癥信號,CD23介導(dǎo)生發(fā)中心B細(xì)胞選擇。


細(xì)胞分布

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信號通路

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IgG免疫復(fù)合物(IC),驅(qū)動受體交聯(lián),激活I(lǐng)型FcγRs。
Src家族激酶激活I(lǐng)TAM(immunoreceptor tyrosine-based activation motif,免疫受體酪氨酸激活基序),使其磷酸化。
隨后啟動了一系列信號通路,導(dǎo)致細(xì)胞激活,Ca2+動員,激活激酶參與肌動蛋白重塑,后期轉(zhuǎn)錄因子的激活,表達(dá)細(xì)胞因子、趨化因子和存活蛋白,進(jìn)一步增強(qiáng)炎癥過程。

3

功能多樣性

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舉例1:DC細(xì)胞FcγR表達(dá)及功能

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DC細(xì)胞表達(dá)激動性受體FcγRIIα,和抑制性受體FcγRIIb,兩種受體的平衡,調(diào)節(jié)著對T細(xì)胞的激活。
如優(yōu)先結(jié)合激動性受體FcγRIIα,則誘導(dǎo)DC細(xì)胞成熟,增加抗原呈遞和細(xì)胞因子分泌,最終擴(kuò)大T細(xì)胞的活化。

舉例2:B細(xì)胞FcγR表達(dá)

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唾液酸化的IgG免疫復(fù)合物,結(jié)合B細(xì)胞表面CD23,上調(diào)FcγRIIb,提高B細(xì)胞選擇的閾值(表達(dá)高親和力B細(xì)胞受體的細(xì)胞被選擇),從而產(chǎn)生高親和力的IgG抗體。

喵評:抗體Fc七糖核心結(jié)構(gòu)及改性,也是抗體藥物工程的重要基礎(chǔ)。注:更正CD分子,44為64,22為32

參考文獻(xiàn)

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