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帕金森?。≒D）是一種多見于中老年人的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。調(diào)查結(jié)果顯示，在 65歲以上人群中PD患病率約1.7%，我國目前至少有200萬PD患者，隨著我國步入老齡社會，患病人數(shù)正在持續(xù)增長。 臨床主要表現(xiàn)為運動遲緩、靜止性震顫、肌強直以及姿勢步態(tài)的異常。除以上運動癥狀以外還包括許多非運動癥狀，有些非運動癥狀出現(xiàn)在運動癥狀之前，如嗅覺減退、疼痛、睡眠 障礙、精神情緒異常、便秘、認知功能障礙等。運動癥狀和非運動癥狀均嚴重影響患者及其照料者的生活質(zhì)量，給家庭和社會帶來沉重的負擔。 一、PD的診斷 2015年國際運動障礙協(xié)會提出了新的PD診斷標準，并且提出了臨床前期、前驅(qū)期和臨床期的概念，更方便研究和臨床診斷。 臨床前期是指神經(jīng)變性已經(jīng)出現(xiàn)，但是沒有明顯的臨床癥狀和體征；前驅(qū)期是指已經(jīng)出現(xiàn)某些非運動癥狀或輕微的癥狀體征，但仍不足以做出PD的診斷；臨床期則是基于典型的運動癥狀做出PD的診斷。 新的診斷標準仍是首先要符合帕金森綜合征的診斷，即運動遲緩為核心，靜止性震顫或肌強直至少一項。 新的診斷標準將支持項簡化為4條，分別為：單個肢體靜止性震顫（既往或本次檢查）；多巴胺能藥物治療具有明確且顯著的有效應(yīng)答；出現(xiàn)左旋多巴誘導的異 動癥（疾病早期不易出現(xiàn)）；存在嗅覺喪失或心臟間碘芐胍（MIBG）閃爍顯像法顯示存在心臟去交感神經(jīng)支配。 二、PD的治療 帕金森病的治療方面，2016年出版了最新的中國帕金森病及運動障礙學會關(guān)于PD治療的專家共識。共識提到，PD的治療原則既要考慮運動癥狀也要考慮非運動癥狀；治療的方法包括藥物、手術(shù)、體育鍛煉以及其他康復、心理咨詢及照料護理等。藥物是首要的和關(guān)鍵的，外科手術(shù)是藥物治療的有益補充。不論哪種方法目前治療僅能改善癥狀而不能治愈該病，因此治療不能只看眼前而不考慮將來。 在疾病的早期，運動鍛煉和疾病修飾性藥物是首先要考慮的；藥物應(yīng)從小劑量開始逐漸增加劑量以減少運動并發(fā)癥的發(fā)生。中國PD患者發(fā)生異動癥的比率明顯低于西方國家，與我們遵從的用藥原則有關(guān)。用藥既要遵循證據(jù)，又要個體化。根據(jù)疾病的嚴重程度、認知的情況、起病年齡、共病情況、經(jīng)濟狀況等采取不同的用藥方案?？筆D的藥物，尤其左旋多巴不能驟停，以避免癥狀的惡化或者惡性綜合征的發(fā)生。 早期（Hoehn-Yahr分級1～2.5）PD的治療： 臨床證據(jù)表明PD在早期進展比晚期快，因此一旦早期診斷，就應(yīng)該進行修飾性治療，把握好早期干預的時間窗。 藥物治療包括修飾性藥物和改善癥狀的藥物。司來吉蘭聯(lián)合維生素E、雷沙吉蘭能夠延緩 疾病的進展；多巴胺受體激動劑普拉克索、羅匹尼羅可能也具有疾病修飾的作用，但證據(jù)尚不充分。 早發(fā)型PD沒有認知功能障礙可以選擇非麥角類多巴胺受體激動劑、單胺氧化酶B（MAO-B）抑制劑單獨或合用維生素E、金剛烷胺、左旋多巴聯(lián)合脫羧酶抑制劑、達靈復、苯海索。但并不是完全按照以上的順序，要根據(jù)患者具體情況而定。 見圖1、2 。   2 中晚期（Hoehn-Yahr分級3～5）PD的治療： 主要是運動并發(fā)癥的處理，運動并發(fā)癥包括運動癥狀和非運動癥狀的波動及異動癥。調(diào)整藥物劑量或用藥頻率可以改善癥狀波動或異動癥，腦深部電刺激 DBS）手術(shù)也是有幫助的。 1 劑末現(xiàn)象的處理 劑末現(xiàn)象是一種通?？梢灶A見的運動癥狀和非運動癥狀的再發(fā)，通常出現(xiàn)于下次預定給藥之前而且給予抗PD藥物通?？梢愿纳啤D進展到一定程度，自身殘存的多巴胺神經(jīng)元進一步變性壞死，體內(nèi)多巴胺的水平主要依靠外界供給，因此出現(xiàn)隨給藥時間和次數(shù)變化的癥狀波動。 劑末現(xiàn)象的處理主要包括： 增加用藥頻率或適當增加每日總劑量；用控釋劑替代速釋劑，控釋劑的量要增加20%～30%；增加半衰期長的受體激動劑；當一種激動劑無效時可以換用其他受體激動劑；增加兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（COMT-I），如恩他卡朋和托卡朋；增加MAO-B抑制劑，如雷沙吉蘭和司來吉蘭；盡量減少蛋白飲食以及血腦屏障對左旋多巴吸收的影響；外科干預，如丘腦底核（STN）- DBS是有幫助的。 2 劑峰異動的處理 PD中晚期，隨著疾病的進展及左旋多巴的應(yīng)用，患者會出現(xiàn)面部、四肢或者軀干的不自主運動，稱為異動癥。劑峰異動是指藥物的血藥濃度達到高峰時出現(xiàn)的異動. 劑峰異動的處理包括： 減少左旋多巴的單次劑量，如果運動癥狀惡化，適當增加多巴胺受體激動劑或COMT-I；增加金剛烷胺；增加非典型神經(jīng)安定劑如氯氮平，小劑量起始，密切監(jiān)測血粒細胞；用左旋多巴速釋劑替換控釋劑，以避免累積效應(yīng)導致的異動癥加重。 3 雙相異動的處理 雙相異動是指患者在劑初和劑末均會出現(xiàn)不自主的異常運動. 雙相異動的處理包括： 用左旋多巴速釋劑替代控釋劑，尤其是左旋多巴分散片，可以改善劑初異動的情況；增加長半衰期的激動劑或COMT-I，增加血漿中左旋多巴的半衰期，可以減輕劑末異動，對劑初的異動也有效。 4 開關(guān)現(xiàn)象的處理 開關(guān)現(xiàn)象是中晚期 PD患者出現(xiàn)的癥狀波動的一種，患者表現(xiàn)為突然的癥狀加重，僵直、震顫、運動不能，經(jīng)過一段時間又突然恢復，通常不可預測，像電源開關(guān)一樣，稱為開關(guān)現(xiàn)象。 開關(guān)現(xiàn)象的處理包括： 口服長半衰期的多巴胺受體激動劑或持續(xù)的甲基左旋多巴、麥角乙脲的微泵入。其他治療異動癥的藥物包括腺苷A2A 受體拮抗劑，正在臨床試驗過程中。晨起肌張力障礙的處理推薦在晚間服用左旋多巴控釋劑或長效的 多巴胺受體激動劑；在起床前口服速釋的左旋多巴，尤其是左旋多巴分散片；開期肌張力障礙的處理類似于劑峰異動；DBS手術(shù)對于異動癥有效。 5 姿勢不穩(wěn)的處理 姿勢不穩(wěn)是晚期PD跌倒最常見的原因，常發(fā)生在姿勢轉(zhuǎn)換時。目前沒有有效的方法，盡管調(diào)整藥物劑量或增加其他藥物偶爾有幫助。最初，調(diào)整重心可能有效，如踏步、有節(jié)奏地行走、聽從口令、音樂節(jié)拍或跨越障礙物等。必要時，要加強看護照料，借助步行器或輪椅。 3 非運動癥狀的治療 （1）非運動癥狀的治療包括感覺異常、精神癥狀、自主神經(jīng)功能障礙和睡眠障礙。 最常見的是焦慮、抑郁、幻覺、認知下降和癡呆。若以上癥狀是由藥物引起的，需減藥或停藥， 減停的順序：抗膽堿能藥、金剛烷胺、MAO-B抑制劑、多巴胺受體激動劑。 如果采取以上措施癥狀持續(xù)存在，可以減少左旋多巴劑量而不加重運動癥狀。 如果是疾病本身所致要考慮應(yīng)用抗精神病藥，對于幻覺妄想推薦氯氮平和喹硫平；氯氮平療效優(yōu)于喹硫平，但有粒細胞減少的可能?？咕癫∷幙稍黾铀劳鲲L險，喹硫平風險最低。匹莫范色林，一種選擇性5-HT2A受體拮抗劑，美國FDA批準用于PD的精神癥狀，可明顯減少患者的幻覺妄想，而不加重運動癥狀，數(shù)據(jù)來源于Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗。 焦慮和抑郁的治療推薦多巴胺受體激動劑，尤其是普拉克索既可以改善運動癥狀又可以改善抑郁，也可應(yīng)用SSRI類藥物。勞拉西泮和地西泮對于易怒焦慮有效。膽堿酯酶抑制劑如卡巴拉汀和多奈哌齊，美金剛均可以改善PD患者的認知障礙和癡呆，卡巴拉汀作為首選。 （2）自主神經(jīng)功能障礙包括便秘、小便障礙和直立性低血壓。 便秘的處理可以攝入足夠的水分、水果、蔬菜纖維素和乳果糖，或者應(yīng)用其他瀉藥如中國傳統(tǒng)藥物如大黃、蘆薈、番瀉葉 等；增加胃腸動力藥如多潘立酮或莫沙必利；停用抗膽堿能藥。 小便障礙包括尿頻、尿急、尿失禁，可用外周抗膽堿能藥物如奧昔布寧、丙胺太林、托特羅定和莨菪堿。逼尿肌無反射可用擬膽堿類藥物，這些藥物可能會加重PD的運動癥狀。尿潴留需要間歇性導尿。 直立性低血壓的處理包括增加鹽和水的攝入、抬高床頭，避免從臥位、坐位到站立動作過快；穿彈力襪或彈力褲可能有幫助；α-腎上腺素能激動劑，鹽酸米多君為首選藥物；選擇性外周多巴胺受體拮抗劑多潘立酮也可應(yīng)用。 （3）睡眠障礙包括夜間多巴胺能藥物療效減退，患者翻身困難、震顫導致失眠，增加左旋多巴控釋劑、多巴胺受體激動劑或COMT-I可能有效。快動眼睡眠行為障礙應(yīng)用氯硝西泮；白天過度嗜睡與疾病的嚴重程度和認知下降有關(guān)，也與應(yīng)用受體激動劑和左旋多巴有關(guān)，減少藥物劑量可能改善。 目前有3個RCT研究關(guān)于莫達非尼治療白天過度嗜睡（EDS），因其結(jié)果存在矛盾. （4）感覺異常包括嗅覺減退、疼痛麻木和不寧腿。 嗅覺減退沒有有效的方法；疼痛麻木：如果開期減輕關(guān)期加重，需要增加長半衰期的受體激動劑和COMT-I延長開期；不寧腿綜合征：首選受體激動劑普拉克索或羅匹尼羅，睡前2 h服用，左旋多巴也有效。類鴉片藥物對于多巴胺能藥物無效、難治性RLS可以試用。 4 外科治療 包括核團損毀術(shù)和DBS，后者因創(chuàng)傷性小、安全、可控成為主要的手段。內(nèi)科醫(yī)生要掌握好手術(shù)適應(yīng)證，最大程度的使患者獲益。 DBS僅僅是改善癥狀并不能治愈疾病，術(shù)后仍需要服藥，藥物劑量可以減少。DBS對于震顫，肌強直有很好的療效，但對于姿勢不穩(wěn)無顯著療效。DBS的靶點有STN和蒼白球內(nèi)側(cè)核（Gpi），能夠有效地改善震顫、強直、運動遲緩和異動癥。年齡輕、病程短的療效優(yōu)于年紀大、病程長的患者 。 5 其他 其他補充治療包括太極、輕功、瑜伽、推拿按摩、針灸、舞蹈和傳統(tǒng)草藥，在改善運動癥狀及延緩疾病進展方面有效。對于患者的步態(tài)障礙、 姿勢不穩(wěn)、語言障礙及吞咽困難可能有效。 PD是高度復雜和不可治愈的疾病，尤其在進展期。不同的患者癥狀不同，對藥物的反應(yīng)也不同；同一個患者在疾病的不同階段，用藥也不一樣。因此PD的治療沒有固定的模式，既要遵循指南又要根據(jù)患者具體情況個體化處理。 作者：肖衛(wèi)忠 劉娜 |
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