前列腺癌是目前男性面臨的最常見(jiàn)癌癥之一，是我國(guó)第六大惡性癌。前列腺特異性抗原（prostate specific antigen 或者 PSA）是一種由前列腺上皮細(xì)胞分泌產(chǎn)生的一種絲氨酸蛋白酶，是一種糖蛋白。PSA及其衍生物是目前早期篩查前列腺癌最常用的生物標(biāo)志物，目前已經(jīng)發(fā)展出了PHI和4KScore等結(jié)合多指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)結(jié)果的綜合評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)。但因PSA特異性低帶來(lái)的假陽(yáng)性給患者帶來(lái)了大量的經(jīng)濟(jì)和生理負(fù)擔(dān)，人們?nèi)匀辉趯ふ腋玫那傲邢侔┥飿?biāo)志物以更好的實(shí)現(xiàn)前列腺癌的早期診斷。本文主要介紹目前一些研究較火特別是具有產(chǎn)業(yè)前景的前列腺癌診斷指標(biāo)，其中不乏已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)。關(guān)于前列腺癌、PSA及其檢測(cè)方法、國(guó)外主要免疫平臺(tái)和Claros微流控PSA檢測(cè)系統(tǒng)的介紹可在公眾號(hào)菜單查詢。

蛋白類(lèi)標(biāo)志物

人激肽釋放酶2（hK2）

人激肽釋放酶2（hK2），是一種絲氨酸蛋白酶，能夠催化ProPSA生成PSA。在前列腺腺細(xì)胞中，hK2能夠在亮氨酸5和絲氨酸6間切割，余下兩個(gè)多余的殘基成為[-2]pPSA，或者p2PSA，這也是貝克曼PHI的生物學(xué)機(jī)理。hK2會(huì)在前列腺組織中高度表達(dá)以促進(jìn)前列腺癌的生長(zhǎng)，因此，可以通過(guò)測(cè)試hK2來(lái)進(jìn)行前列腺癌的診斷。OPKP提出的4Kscore法，通過(guò)測(cè)定fPSA、tPSA、iPSA、hK2四種標(biāo)志物，結(jié)合年齡、直腸指檢（DRE）等結(jié)果，綜合判斷病人得前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。4Kscore測(cè)試暫時(shí)還未經(jīng)FDA批準(zhǔn)，但通過(guò)了CAP認(rèn)證、CLIA認(rèn)證及LDT監(jiān)管。

前列腺酸性磷酸酶（PAP）

前列腺酸性磷酸酶（PAP）是一種前列腺外分泌物中能水解磷酸酯的糖蛋白。在前列腺癌時(shí)，血清中PAP水平明顯升高，且其升高程度與前列腺癌的病情基本呈平行關(guān)系。PAP對(duì)前列腺癌的早期診斷意義不大，但對(duì)監(jiān)測(cè)前列腺癌的治療效果、有無(wú)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及預(yù)后則有重要意義。國(guó)內(nèi)新產(chǎn)業(yè)和蘇州長(zhǎng)光華醫(yī)有相關(guān)試劑盒獲得FDA認(rèn)證。國(guó)外有西門(mén)子、日本東曹公司等在FDA有認(rèn)證。值得題的是，蘇州長(zhǎng)光華醫(yī)是我查到的前列腺癌診斷標(biāo)志物最多的國(guó)內(nèi)企業(yè)，顯示了其在化學(xué)發(fā)光上具有較強(qiáng)的研發(fā)實(shí)力。

蘇州長(zhǎng)光華醫(yī)關(guān)于前列腺癌的產(chǎn)品目錄截圖

ProMark

ProMark是Metamark公司推出的一種基于組織活檢后前列腺癌測(cè)試。其原理是使用全自動(dòng)免疫熒光成像平臺(tái)檢測(cè)多種蛋白質(zhì)生物標(biāo)記物。這些標(biāo)志物及其功能如下圖所示，感興趣的可以搜索查詢Metamark公司。

早期前列腺抗原（EPCA）及早期前列腺抗原-2（EPCA-2）

早期前列腺抗原（EPCA）和早期前列腺抗原-2（EPCA-2）在前列腺癌中高表達(dá)但未在其它正常組織或癌癥類(lèi)型中表達(dá)的核結(jié)構(gòu)蛋白。核基質(zhì)負(fù)責(zé)維持細(xì)胞核的核形狀，功能和組織。、EPCA-2檢測(cè)對(duì)前列腺癌的特異性優(yōu)于PSA。它在區(qū)分局部和外部莢膜疾病方面也非常準(zhǔn)確。目前EPCA和EPCA-2的研究數(shù)據(jù)量還太小，因此需要進(jìn)一步評(píng)估。

其它標(biāo)志物

前列腺特異性肽（PAP）、前列腺特異性膜抗原（PSMA）和蛋白質(zhì)組學(xué)測(cè)試

總結(jié)

目前前列腺癌的蛋白標(biāo)志物仍然以PSA及其衍生物為主，盡管其它標(biāo)志物在特異性或者靈敏度有一定優(yōu)勢(shì)，但并不能完全替代PSA。前列腺癌沒(méi)有特別明確的癌變機(jī)理，且癌癥的異質(zhì)性嚴(yán)重，導(dǎo)致單一標(biāo)志物很難完全滿足體外診斷對(duì)于靈敏度和特異性的要求。目前產(chǎn)業(yè)和科研的重點(diǎn)都在于如何使用聯(lián)合檢測(cè)進(jìn)行綜合判斷，以提高其檢測(cè)的靈敏度和特異性。

核酸類(lèi)標(biāo)志物

前列腺癌抗原3（PCA3）

前列腺癌抗原3（PCA3或DD3）是前列腺特異性基因，其具有高度的特異性且與前列腺的其它疾病和前列腺體積無(wú)關(guān)。與血清PSA相比，PCA3具有較低的敏感性，但具有較高的特異性和較好的陽(yáng)性和陰性預(yù)測(cè)值。PCA3是目前最有可能替代PSA進(jìn)行前列腺癌早期診斷的生物標(biāo)志物。早在2002年，人們就開(kāi)始用real time RT-PCR進(jìn)行PCA3 mRNA的檢測(cè)。Gen-Probe開(kāi)發(fā)了第一個(gè)測(cè)試PCA3的試劑盒Progensa PCA3，其使用的方法是之前有介紹的Transcription-Mediated Amplification (TMA)，具體原理如下圖所示。Progensa PCA3通過(guò)測(cè)試PCA3和PSA mRNA分子的濃度，并計(jì)算直腸檢查（DRE）后尿樣中PCA3 mRNA分子與PSA mRNA分子（它們稱(chēng)為PCA3 Score）的比率。Progensa PCA3于2012年獲得FDA批準(zhǔn)，先已被世界很多國(guó)家所采用。Gen-Probe于2012年以37.2億美元被Hologic收購(gòu)。關(guān)于PCA3有很多綜述進(jìn)行報(bào)道，感興趣的可以搜索查詢。也可在后臺(tái)回復(fù)“Progensa PCA3 Assay”下載Hologic出的手冊(cè)。我暫時(shí)沒(méi)有查到國(guó)內(nèi)有企業(yè)進(jìn)行相關(guān)技術(shù)的研發(fā)，有消息的可以私信，感謝??！

TMPRSS2-ERG

TMPRSS2-ERG基因融合是前列腺癌的主要分子亞型。TMPRSS2是雄激素調(diào)節(jié)的跨膜絲氨酸蛋白酶，其在正常前列腺上皮中表達(dá)，在前列腺癌組織中的表達(dá)增加。盡管TMPRSS2-ERG的假陽(yáng)性很低，但其在很多種癌癥中都存在高表達(dá)，因此需要聯(lián)合其它指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)來(lái)提高其特異性。目前研究較多的是結(jié)合TMPRSS2-ERG和PCA3的聯(lián)合檢測(cè)來(lái)進(jìn)行早期前列腺癌診斷。北京金菩嘉醫(yī)療科技有限公司是國(guó)內(nèi)唯一一家取得FDA認(rèn)證的TMPRSS2-ERG基因診斷試劑盒，該產(chǎn)品用于檢測(cè)疑似為前列腺癌患者的前列腺組織石蠟包埋切片樣本中的ERG、TMPRSS2、ETV1、ETV4基因異常。其使用的技術(shù)原理是熒光原位雜交法，即FISH。未來(lái)或許可以嘗試在DRE檢測(cè)后的尿液樣本中進(jìn)行TMPRSS2和PCA3的聯(lián)合檢測(cè)。

其它核酸標(biāo)志物

AMACR mRNA、GSTP1、DNA 甲基化和基因組分析。

總結(jié)：

核酸類(lèi)標(biāo)志物通常比蛋白類(lèi)標(biāo)志物具有更好的特異性，但其樣本獲取難、技術(shù)難度也更高。通常為了測(cè)量的準(zhǔn)確，都需要在直腸指檢DRE之后取樣、或者直接進(jìn)行活檢取樣。這樣會(huì)面臨兩個(gè)問(wèn)題：樣本的穩(wěn)定性和取樣時(shí)的侵入性操作。核酸檢測(cè)往往不能進(jìn)行單一指標(biāo)的檢測(cè)，通常需要多指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)進(jìn)行綜合判定。

關(guān)于如何用CTC、外泌體、ctDNA和miRNAs等進(jìn)行前列腺癌檢測(cè)（即液體活檢）可見(jiàn)下期推送。