文|菠蘿

（一）

“菠蘿，我爸爸肺癌晚期，化療耐藥后開始用PD-1抑制劑，都一個月了，腫瘤還沒有縮小，是不是無效啊？”

大家都知道，免疫治療是抗癌藥物的第三次革命（前兩次是化療和靶向治療）。它給很多患者，尤其是晚期癌癥患者帶來了新的希望。

但免疫治療有很多特殊性，和化療或靶向藥比起來，無論是原理，臨床效果還是副作用都非常不一樣。科學(xué)家和醫(yī)生需要重新學(xué)習(xí)，而患者則要避免一些認知誤區(qū)。

大眾對免疫治療最大的誤區(qū)之一，就是以為免疫治療起效后，肯定很快腫瘤就會縮小。

在化療和靶向藥年代，最常見的評判腫瘤藥效果的指標(biāo)之一，就是客觀響應(yīng)率（ORR）?？陀^響應(yīng)率，簡單而言，就是用藥后腫瘤顯著縮小的患者比例。

化療也好，靶向藥也好，都是直接攻擊癌細胞，因此，如果真的很有效，腫瘤往往會縮小，而且通常是很快就縮小。因此，以往我們評價藥好不好，單純看客觀響應(yīng)率就八九不離十。

比如，肺癌的一代靶向藥易瑞沙，在EGFR敏感突變患者的臨床試驗中，客觀響應(yīng)率達到71%，而化療只有47%。而最新公布數(shù)據(jù)顯示，三代靶向藥泰瑞沙，用于一線的客觀響應(yīng)率更是達到了80%。

類似的，《我不是藥神》里出現(xiàn)的靶向藥格列衛(wèi)，用于費城染色體突變陽性白血病的時候，客觀響應(yīng)率超過了85%。

所以對適用的患者，它們都是非常好的藥物。

（二）

回到開頭讀者的問題，如果在化療或靶向藥物時代，用藥后腫瘤不縮小，甚至變大，那確實就說明療效不是特別好。要考慮原發(fā)耐藥的可能，積極尋求別的治療手段。

但到了免疫治療時代，情況發(fā)生了很大的變化，答案就沒那么簡單了。

如果把以前化療和靶向藥的經(jīng)驗，生硬地套在免疫治療上，可能會導(dǎo)致錯誤的判斷和決定。

臨床研究發(fā)現(xiàn)，有些患者使用PD-1抑制劑后，雖然腫瘤短期內(nèi)沒有縮小，甚至變大了，但長期跟蹤發(fā)現(xiàn)，免疫療法其實起效了，患者能實現(xiàn)長期生存！

比如，2019年發(fā)表在《臨床癌癥研究》上的一篇論文顯示，患者使用免疫藥后，一開始腫瘤沒有縮小的患者，即使用藥一段時間后停藥，依然有30%左右能存活超過5年。而且到后期生存曲線是平的，說明這些患者大概率會長期存活，甚至臨床治愈，成為“超級幸存者”。

這是怎么回事呢？為什么免疫藥物起效后，有時候腫瘤不縮小呢？

一個重要的原因，是免疫藥物并不是直接殺死癌細胞，而是靠激活免疫細胞來殺傷癌細胞。

激活免疫細胞的一個重要過程，就是讓更多的免疫細胞進入腫瘤組織，就像把更多的士兵送到戰(zhàn)場！因此，免疫藥物成功的時候，通常腫瘤里面的免疫細胞會大大增多，在局部攻擊癌細胞。

這當(dāng)然是很好的事情，但問題是，在CT這樣的影像學(xué)檢查中，根本分不清楚腫瘤里面是好的免疫細胞，還是壞的癌細胞。表面上看，腫瘤或許紋絲未動，甚至可能還因為涌入了大量免疫細胞，變大了！

這就是免疫治療中出現(xiàn)的一種特別現(xiàn)象，叫做“假性進展”。

看起來腫瘤長大了，治療失敗，但其實恰恰相反，這時候的免疫治療是有效的。

因此，單獨看客觀響應(yīng)率，可能會低估從免疫治療中獲益的患者比例。

（三）

免疫治療真正厲害的，不在于短期是否縮小腫瘤，而在于長期給患者帶來的生存優(yōu)勢。

事實上，化療也好，靶向藥也好，免疫藥也好，判斷抗癌藥效果的黃金標(biāo)準(zhǔn)，從來都不是客觀響應(yīng)率，而是總生存期！

讓癌癥患者長期存活，甚至變成像高血壓，糖尿病那樣長期可控的慢性病，才是我們努力的最終方向。

但最近的一項研究發(fā)現(xiàn)，在2008-2012年間FDA批準(zhǔn)的36個抗癌新藥中，高達18個（50%）其實都沒有能夠真正顯著延長患者壽命。很多抗癌藥能縮小腫瘤，但卻并沒有讓患者活得更久。

這樣的藥顯然不夠好！

免疫藥物的出現(xiàn)，第一次讓我們看到了把晚期癌癥變成慢性病的希望。

最早的CTLA4抑制劑Yervoy，讓20%左右最晚期的黑色素瘤患者成了“超級幸存者”，10多年來戰(zhàn)勝癌癥，重拾健康。

CTLA4抑制劑治療黑色素瘤患者生存期圖

PD-1抑制劑看起來也是如此。

目前免疫治療晚期非小細胞肺癌的最長時間的跟蹤來自納武利尤單抗（俗稱O藥）。

在代號為CA209-003的研究發(fā)現(xiàn)，使用Nivolumab的晚期非小細胞肺癌患者，預(yù)計5年總生存率達16%，而歷史上，這個數(shù)字僅僅是5%左右。免疫治療把長期存活患者提高了幾倍！

更值得一提的是，這些5年存活者中，多數(shù)在免疫治療完成后沒有再接受任何其它治療，證明了免疫治療起效后具有持續(xù)性，和靶向藥物通常很快出現(xiàn)耐藥非常不同。

這些患者是否被徹底治愈？現(xiàn)在不好說，因為跟蹤時間還不夠久。但我相信，隨著隨訪時間越來越長，這其中會出現(xiàn)不少“超級生存者”。

總而言之，開發(fā)新型抗癌藥，我們不應(yīng)該只簡單關(guān)注腫瘤縮小。無論帶不帶瘤，讓患者的長期生存，把癌癥變成慢性病，才是我們的終極目標(biāo)！

致敬生命！

參考文獻：

1：Gefitinib or Carboplatin–Paclitaxelin Pulmonary Adenocarcinoma. N Engl J Med 2009; 361:947-957

2：Osimertinib inUntreated EGFR-Mutated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2018;378:113-125

3：Imatinib Comparedwith Interferon and Low-Dose Cytarabine for Newly Diagnosed Chronic-PhaseChronic Myeloid Leukemia. N Engl J Med 2003; 348:994-1004

4：Endpoints forassessing drug activity in clinical trials. Oncologist. 2008;13 Suppl 2:19-21.

5：Cancer DrugsApproved on the Basis of a Surrogate End Point and Subsequent Overall Survival:An Analysis of 5 Years of US Food and Drug Administration Approvals. JAMAIntern Med. 2015;175(12):1992-1994.

6：Long-Term Survival in Patients Responding to Anti-PD-1/PD-L1Therapy and Disease Outcome upon Treatment Discontinuation. Clin Cancer Res.2019 Feb 1;25(3):946-956

*本文旨在科普癌癥新藥背后的科學(xué)，不是藥物宣傳資料，更不是治療方案推薦。如需獲得疾病治療方案指導(dǎo)，請前往正規(guī)醫(yī)院就診。

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