2019ASCO︱王亮教授：CAR-T細(xì)胞治療在淋巴瘤患者中，療效與獲益如何？

生物_醫(yī)藥_科研 2019-06-02

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CAR-T細(xì)胞治療后疾病進展的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者的生存狀況分析：來自美國淋巴瘤CAR-T聯(lián)盟的結(jié)果

Axi-cel是繼Kymriah之后的第二個獲得FDA批準(zhǔn)的CAR-T細(xì)胞，主要是由于其在ZUMA-1研究中顯示出對于難治性大B 細(xì)胞淋巴瘤患者顯著療效（ORR:93%，CR:58%，2年P(guān)FS:39%）。來自17個中心聯(lián)盟的274例使用Axi-cel治療的病人也顯示了與ZUMA-1研究相似的反應(yīng)率。雖然該療法顯示著良好的反應(yīng)率，但超過50%的患者會發(fā)生疾病進展（Jean Oak，ASH 2018），而進展的患者其結(jié)局又會怎樣呢？在此，我們對該聯(lián)盟中Axi-cel治療后進展的患者(116/274)進行回顧性的分析。

總共有274名患者于2018年12月26日前接受了Axi-cel治療，隨后進行隨訪（最長隨訪時間為14個月），根據(jù)Cheson2014標(biāo)準(zhǔn)進行療效評估，并報告影像學(xué)復(fù)發(fā)的日期。截至2019年2月1日，有116名患者疾病進展（PD)，其中85%的PD患者(n=99)的中位復(fù)發(fā)時間為54天。在接受Axi-cel治療前，這些患者曾接受的中位治療線數(shù)為4(2-11)，86%為III/IV期，22%的患者ECOG＞1。復(fù)發(fā)的患者中有60%（n=61）接受了重新活檢，活檢的患者中有70%（43/61）進行了CD19表達(dá)的檢測，結(jié)果顯示，30% (13/43)的患者 CD19表達(dá)陰性，其中僅免疫組化顯示陰性的為3名，僅流式顯示陰性的有2名，而兩者均陰性的為8名，證實了CD19的丟失或下調(diào)可能是CAR-T失敗的重要機制之一。有70% (n=71)PD患者接受了挽救治療，其中位挽救治療線數(shù)為1（0-4）。CAR-T療法失敗后多采用以下幾種療法：以來那度胺為基礎(chǔ)的治療 (30%)、免疫檢查點抑制劑(30%)、化療(20%)和放療(10%)。這些療法的首次挽救治療有效率分別為：免疫檢查點抑制劑為24%、來那度胺為20%、化療為11%。另外，有1名PD患者接受了異基因移植，12名加入了臨床試驗（其中1名接受了二次的CAR-T治療）。復(fù)發(fā)后患者的中位總生存（ OS）為108天；19例Axi-cel治療后3個月內(nèi)復(fù)發(fā)且沒有接受任何治療的患者，其中位OS僅為17天; 33例Axi-cel治療后3個月內(nèi)復(fù)發(fā)但接受了治療的患者，其中位OS為114天；而30例Axi-cel治療后超過3個月復(fù)發(fā)且接受治療的患者其預(yù)估中位OS能超過220天。

從上述結(jié)果可以看出，DLBCL患者在Axi-cel治療后3個月內(nèi)復(fù)發(fā)者的預(yù)后極差，而對于3個月后復(fù)發(fā)的患者，仍能獲益于現(xiàn)有的治療方法，但罕見長期生存者。因此，急需改進現(xiàn)有的CAR-T療法或探索新藥療法來使這些患者獲益。

Lisocabtagene maraleucel（liso-cel）治療伴有繼發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的復(fù)發(fā)/難治性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（R/R NHL）患者：來自TRANSCEND NHL 001的初步結(jié)果

盡管CAR-T細(xì)胞療法對血液系統(tǒng)惡性腫瘤具有出色的緩解率，但是其毒性仍不可忽視，尤其是細(xì)胞因子釋放綜合癥（CRS）及神經(jīng)毒性，甚至少數(shù)患者因重度神經(jīng)毒性而死亡，因此目前多數(shù)CAR-T臨床研究不允許納入中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）白血病或淋巴瘤的患者，但CAR-T療法對CNS淋巴瘤到底療效如何，目前尚無更多的臨床數(shù)據(jù)。

Jeremy S等人在第1階段TRANSCEND NHL 001研究中即報告了接受liso-cel（一種抗CD19 CAR-T，其由固定的CD4+/CD8+CAR-T細(xì)胞組成）治療的繼發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤亞組病人的數(shù)據(jù)。該研究納入了接受大于或等于2個方案治療的R/R的B細(xì)胞NHL患者，患有繼發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的患者或是在研究中進展為繼發(fā)性CNS淋巴瘤的患者亦被納入其中。在經(jīng)過淋巴細(xì)胞耗竭化療后，以50×10⁶的劑量水平(DL1）或100×10⁶的劑量水平(DL2)使用liso-cel并根據(jù)Lugano標(biāo)準(zhǔn)評估療效。另外, 對于達(dá)到完全緩解的患者亦可以在疾病進展時再次使用liso-cel治療。

在數(shù)據(jù)截止時分析數(shù)據(jù)得到：9例繼發(fā)性CNS淋巴瘤的患者中有6例為初次接受liso-cel治療，2例是再次接受liso-cel治療。4例患者以DL1接受治療，5例患者以DL2接受治療。9例患者的中位年齡為60歲（47-73），此前接受的治療線數(shù)為3（2-7），達(dá)到CAR-T細(xì)胞擴增高峰的中位時間為12.5天（ 7-112）。9例患者中有1例出現(xiàn)了2級CRS，1例患者出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)事件(NE)。而使用liso-cel再治療的患者沒有出現(xiàn)CRS或是NE，但其中1例在首次使用liso-cel時出現(xiàn)2級NE。在治療過程中，有5例患者接受了左乙拉西坦預(yù)防癲癇發(fā)作，1例患者接受了皮質(zhì)類固醇激素及托珠單抗以治療CAR-T相關(guān)毒性。其他毒性主要是血細(xì)胞減少癥，沒有與治療相關(guān)的死亡。4例患者對liso-cel有反應(yīng)，并且都達(dá)到完全緩解，其中2例在liso-cel使用后270及545天仍持續(xù)緩解。4例緩解的患者均是初次使用liso-cel治療，再治療的患者對liso-cel無反應(yīng)。

因此，在正在進行的TRANSCEND NHL 001研究中，liso-cel證明能夠安全地應(yīng)用于患有R/R-B細(xì)胞NHL的患者中，包括那些患有繼發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的患者，而且在繼發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤這個亞組人群中未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的NE。目前該研究仍在繼續(xù)評估中，我們期待其更進一步的結(jié)果，不過其至少提示我們或許不久的將來CAR-T療法將為原發(fā)或繼發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤或白血病患者帶來更大的獲益。

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