川崎病(Kawasaki Diseases, KD)又稱皮膚粘膜淋巴結綜合征(Mucocutaneous lymph node syndrome，MCLS)，是一種主要發(fā)生在5歲以下嬰幼兒的急性發(fā)熱出疹性疾病，患兒發(fā)病時伴全身性血管炎，所以屬血管炎綜合征。自1967年日本醫(yī)生川崎富作首次報道以來，該病在世界范圍內(nèi)都有報道，日本、美國、加拿大、臺灣和北京的流行病學研究均顯示該病發(fā)病率有逐年增高趨勢，已經(jīng)成為北美和日本兒童后天心臟病的主要病因，在我國也是兒科的心血管系統(tǒng)常見病之一。湖南省兒童醫(yī)院心血管內(nèi)科王祥

一、簡史

自1967年日本醫(yī)生川崎富作（Tomisaku Kawasaki） 首次用日文文獻報道了自1961年~1967年的50例與其他小兒發(fā)熱性疾病表現(xiàn)不同的疾病，稱皮膚粘膜淋巴結綜合征，起初認為是一種良性疾病。直到1965年，病理醫(yī)生Noboru Tanaka首次發(fā)現(xiàn)因為皮膚粘膜淋巴結綜合征死亡的患兒心臟冠狀動脈內(nèi)有血栓存在，表明MCLS可能是一種引起患兒致死的嚴重疾病[3]。1970年Itsuzo Shigematsu等進行了日本第一次全國川崎病普查[3]，發(fā)現(xiàn)10例<2yr的患兒在癥狀好轉時死亡，進一步證明MCLS是一種因為心臟受累導致患兒死亡的疾病。1976年美國Hawaii大學的Maria Melish在日本外首次報道了16例MCLS患兒[4]。此后，該病在世界范圍內(nèi)都有報道，稱為“川崎病”。另外，有人認為在川崎發(fā)現(xiàn)川崎病之前，實際上這個病已經(jīng)存在，1977年Landing BH和Larson EJ[5]檢查一個1870年因“scarlatinal dropsy”死亡的7歲男孩，發(fā)現(xiàn)冠狀動脈有3個瘤樣擴張，內(nèi)有血栓形成，類似KD, 那時稱“結節(jié)性動脈周圍炎”（Infantile periarteritis nodosa），現(xiàn)在認為，結節(jié)性動脈周圍炎可能就是川崎病。

二、病因和發(fā)病機制

川崎病的病因至今不清，但臨床和流行病學資料支持該病的病因可能為感染因素。第一，該病臨床5個主要表現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、手掌紅腫、眼結膜充血均類似感染性疾病，有時與腺病毒感染、猩紅熱等感染性疾病較難鑒別，該病有明顯的自限性，而且復發(fā)率很低，支持感染性疾病；第二，在多數(shù)地區(qū)有明顯的冬/春發(fā)病高峰；第三、每次流行都有一個明顯的起始地；第四，年齡發(fā)病高峰，既嬰幼兒發(fā)病多，成人及3個月以下小兒少支持似乎一種可以通過胎盤的抗體在起作用，小兒嬰兒可以從母親得到抗體，而成人多數(shù)因為隱性感染而產(chǎn)生了免疫力。但是，近30多年來很多學者篩選了無數(shù)種微生物的感染證據(jù)，但至今未得到陽性結果。最初用標準的細菌、病毒等未能自患兒體液分離到相關的病原體，用患兒體液接種動物也不能復制該病。后來，用現(xiàn)代的分子技術試圖從肺病患者或恢復期患兒探察病原體相關核酸的方法也未得到陽性結果。最近研究集中到細菌毒素作為一種超抗原誘發(fā)機體的自身免疫反應導致該病，但結果仍然爭議很大，有些研究得到了陽性結果的支持，發(fā)現(xiàn)川崎病患兒外周血Vβ-T細胞受體水平升高，可能與超抗原發(fā)病機制有關，但另外的研究有不能重復出這些結果。有研究表明，川崎病患兒的淋巴細胞調(diào)亡與正常對照不同，提示免疫參與了該病的發(fā)病。

因為川崎病在亞裔人群發(fā)病率顯著高于白種人群，進而推測該病可能與遺傳基因有關，但至今未發(fā)現(xiàn)某些人類白細胞相關抗原等與該病有關。有學者研究不同種族川崎病患兒分類免疫球蛋白相關抗原提示某些相關基因在日本人群中出現(xiàn)率較白種人高，提示在免疫球蛋白基因方面似乎亞裔人群有容易發(fā)生該病的危險性[7]。

最近有學者試圖通過先找到一種診斷該病的生化標志物，通過該途徑找到病因。這種想法是從E-B病毒發(fā)現(xiàn)的過程中受到的啟發(fā)，在人類發(fā)現(xiàn)E-B病毒之前，先找到了診斷該病毒感染的方法，就是嗜異凝集實驗，隨后分離到了病毒。在川崎病患兒中如果真地能找到一種這樣的生化標志物，不但有利于發(fā)現(xiàn)病因，更有利于疾病的早期治療。實際上有學者已經(jīng)在實驗一種金屬蛋白酶是否可以特異性地診斷該病，結果有待證明。[67]

三、病理改變

死亡病例病理檢查發(fā)現(xiàn)，川崎病的病理改變主要表現(xiàn)為全身非特異性的血管炎癥，病程可以分成4個階段48,49：第一階段(0~9 天)，以小動脈周圍炎為特征，此階段可見心包炎、心肌炎、心內(nèi)膜炎、心瓣膜炎癥及房室傳導系統(tǒng)炎癥；第二階段(12~25 天)，以中型有肌層動脈的全血管炎伴動脈瘤形成及血栓為特征，此階段也可見到心包炎、心肌炎、心內(nèi)膜炎和瓣膜炎癥；第三階段(28~31 天), 表現(xiàn)為冠狀動脈和其它中型動脈的內(nèi)皮增生，血管壁的急性炎癥反應消退；第四階段(40 天以后)，可見動脈內(nèi)膜斑痕形成，部分血管狹窄。

川崎病的血管炎與機體的免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)有關，Leung等首次發(fā)現(xiàn)川崎病患兒循環(huán)性CD8+ 抑制/細胞毒性T 細胞減少，而循環(huán)性自發(fā)產(chǎn)生免疫球蛋白的激活的B 細胞增多50。Furukawa 等51,52發(fā)現(xiàn)發(fā)病急性期外周血單核細胞被激活，免疫系統(tǒng)中大量炎性細胞因子激活53-55，參與了動脈炎的發(fā)病過程。有些研究證明細胞炎性因子的激活過程有基因的調(diào)空，可能是不同人群患病率不同的原因56,57。

四、臨床表現(xiàn)及診斷

川崎病主要有6個方面的表現(xiàn)（表1）

表1川崎病的六大主要癥狀

1、發(fā)燒持續(xù)5天以上(含經(jīng)治療5天以內(nèi)退燒的情況)

2、雙眼結膜充血

3、唇和口腔的變化，口唇發(fā)紅、草莓舌、口腔和咽喉粘膜彌漫性充血

4、多形性皮疹

5、四肢末端變化，（急性期）手足硬性腫脹、掌陌及指趾端充血

（恢復期）指趾端甲床皮膚移行處有膜狀脫皮

6、急性期出現(xiàn)非化膿性頸部淋巴結腫脹

臨床可以根據(jù)6大主要表現(xiàn)進行臨床診斷，但直到現(xiàn)在沒有特異性的確診指標或檢查。因為本病的預后好壞與冠狀動脈的損害發(fā)生與否和程度有關，所以一旦確診或者懷疑患有該病，應及時正確判斷是否發(fā)生了冠狀動脈病變，及時近早治療。以下分述該病癥狀。

1、5天以上持續(xù)發(fā)熱，占全部患者的94~100%，上呼吸道感染等疾病一般在3天之內(nèi)就會退熱，川崎病一般都要發(fā)燒5天以上，其間如果有其他主要癥狀并存，就可以確診或懷疑為川崎病。發(fā)熱多可高達38度以上甚至40度，熱型多為馳張熱或稽留熱。與上呼吸道感染相比，發(fā)病初期患者一般狀態(tài)不佳，食欲不振，精神不好，多數(shù)在發(fā)病時就比較嚴重。

2、雙眼球結膜充血，占全部患者的86~90%，雙眼結膜充血，但沒有眼部的分泌物，口唇干燥發(fā)紅。

3、口唇和口腔表現(xiàn)：口唇紅腫潮濕占90%，楊梅舌占77%，口腔粘膜彌漫性發(fā)紅占90%，口唇皸裂、楊梅舌，不出現(xiàn)水皰、膿皰、潰瘍和偽膜。

4、頸部淋巴結腫大，占60~70%，該癥狀是所有主要癥狀當中出現(xiàn)頻率最低的一個，2歲以下的患兒出現(xiàn)的比例可以低到50%，很多2歲以下患兒不出現(xiàn)頸部淋巴結腫大。頸部淋巴結腫大的癥狀與進行性的發(fā)熱同時出現(xiàn)或在發(fā)熱之前出現(xiàn)，逐漸腫大到雞蛋大小，患兒因為頸部淋巴結痛而引起注意，但其特征是非化膿性腫大。

5、多形性皮疹，占91~92%, 皮疹呈現(xiàn)多形性，沒有水皰或痂皮。紅斑或者是漸漸消退，或者是形成更大的斑，像地圖一樣。另外一個早期診斷的關鍵臨床表現(xiàn)是“BCG接種部位出現(xiàn)紅斑”，即在發(fā)熱的同時，其他部位出現(xiàn)皮疹之前，在卡介苗接種部位出現(xiàn)顯眼的紅斑。這一臨床表現(xiàn)與卡介苗接種的時間有關。接種后4-6個月內(nèi)發(fā)病的患者出現(xiàn)該紅斑的比例最高，接種3年后再發(fā)生本病的比例為0。

6、四肢末端的變化，急性期掌心和腳心出現(xiàn)紅斑占87~95%,硬腫占75~76%; 恢復期手指和腳趾尖開始片狀脫皮(94~95%),與其他主要癥狀先后出現(xiàn)，手心和腳心紅腫，如同凍瘡一樣硬腫。發(fā)病的第10天到15天，開始出現(xiàn)手指和腳趾的片狀脫皮。

以上的6個主要癥狀中只要出現(xiàn)5個就可以診斷為本病。另外,如果上述的6個癥狀中只出現(xiàn)4個癥狀,但通過超聲心動檢查或心血管造影檢查證實了冠狀動脈瘤(或者動脈擴大),在除外其它疾病的基礎上,可確診為本病。

川崎病的其它癥狀和體征包括:

1、心血管: 聽診體征(心臟雜音、奔馬律、心音弱)、心電圖的變化(PR、QT間期延長、異常Q波、QRS低電壓、ST-T波改變)、心律不齊、胸部X光片心影增大、超聲心動圖可見改變(心包積液、冠狀動脈瘤)、心肌缺血癥狀、末梢動脈瘤(腋窩等處)。

2、消化系統(tǒng): 腹瀉、嘔吐、腹痛、膽囊腫大、麻痹性腸梗阻、輕度黃疸、血清轉氨酶值上升。

3、血液: 白血球增多、伴核左移,血小板增多,血沉加快、CRP陽性、低白蛋白血癥、。α2球蛋白增加、輕度貧血。

4、尿: 蛋白尿、沉渣中白血球增多。

5、皮膚: BCG接種部位發(fā)紅結痂、小膿皰、指甲出現(xiàn)橫溝。

6、呼吸系統(tǒng): 咳嗽、流鼻涕、肺野出現(xiàn)異常陰影。

7、關節(jié): 疼痛、腫脹。

8、神經(jīng): 腦脊液中單核細胞增多、驚厥、意識障礙、面神經(jīng)麻痹、四肢麻痹。

五、發(fā)病率

發(fā)病率在世界各地差別較大，日本5歲以下兒童年發(fā)病率平均為90~112/10萬，美國8.0~47.7/10萬，英國、加拿大、澳大利亞等國為3.6~3.7/10萬，香港1984-1994年川崎病發(fā)病率為25.4/10萬，我們在北京1995-1999年調(diào)查的平均發(fā)病率為22.9/10萬，亞裔人種發(fā)病率顯著高于其它人種。

六、心血管并發(fā)癥

川崎病急性期發(fā)熱等癥狀經(jīng)適當治療可以恢復，但該病合并心血管系統(tǒng)的并發(fā)癥，以冠狀動脈改變最常見，發(fā)生率達20~25%，雖經(jīng)丙種球蛋白等治療發(fā)生率降低到8%左右，且大部分患者冠狀動脈損害處亞臨床狀態(tài)，但有一部分病人在急性期發(fā)生心肌炎或冠狀動脈瘤血栓形成、破裂導致心肌梗塞而死亡；部分病人發(fā)病后期冠狀動脈管壁狹窄，發(fā)生缺血性心臟病，引起病人致死或致殘；另外，冠狀動脈損害還可能是未來發(fā)生動脈硬化的危險因子之一，嚴重危害患者的身心健康。

大多數(shù)輕度冠狀動脈瘤(擴大)在第發(fā)病30~60天以內(nèi)內(nèi)徑恢復正常，又稱退縮，主要原因是內(nèi)膜肥厚所致。大多數(shù)中度冠狀動脈瘤在發(fā)病的第1~2年內(nèi)退縮,但有一部分可轉變?yōu)楠M窄。重度冠狀動脈瘤也稱巨大冠狀動脈瘤,其大多數(shù)由于血栓形成或者內(nèi)膜增厚而轉化為狹窄或閉塞性病變。最后動脈狹窄或死亡的患兒占總數(shù)的1-3%。70年代病死率約為2%,最近因治療管理加強而降低至0.1%。不出現(xiàn)冠狀動脈擴大的患兒也會殘留血管內(nèi)膜肥厚等后遺損害,因而具有在將來發(fā)生青年期動脈硬化的潛在危險性。

七、治療

丙種球蛋白治療對防止冠狀動脈瘤的形成非常有效，現(xiàn)狀推薦劑量為2g/kg，要求12小時內(nèi)一次靜脈輸注。為防止冠狀動脈瘤內(nèi)血栓形成,可給予抗血小板藥物，如阿司匹林，開始按30～80mg/kg分3～4次口服，熱退或2周后改3～5mg/kg，直到冠狀動脈內(nèi)徑恢復正常。輕癥患者只需要單獨使用阿斯匹林（3-5mg/kg/日）,重癥患者可并用華發(fā)令、Ticlopmine (抵克力得)等抗凝、抗血小板藥物。狹窄性病變年齡較大而且有可能會發(fā)生閉塞的患兒也可實行搭橋手術。最近，對已經(jīng)鈣化的冠狀動脈內(nèi)腔進行旋轉刀切削的治療也越來越多。急性心肌梗塞時可使用溶栓療法。