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本篇文章為“諾華NET之聲”2019年第四期，精選了5篇2019年4-5月間發(fā)表的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NET）領(lǐng)域研究文獻(xiàn)。本期的重磅文獻(xiàn)為NET基因組學(xué)研究領(lǐng)域的國(guó)際知名專(zhuān)家Aldo Scarpa教授，對(duì)胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤遺傳學(xué)與表觀遺傳學(xué)研究進(jìn)展的全面總結(jié)。另有術(shù)中實(shí)時(shí)腫瘤顯像新技術(shù)的臨床前探索研究，以及3項(xiàng)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤預(yù)后評(píng)估和治療探索的研究。同時(shí)，本期也特別邀請(qǐng)了中日友好醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合腫瘤內(nèi)科譚煌英教授，對(duì)淋巴結(jié)陽(yáng)性胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤進(jìn)一步分類(lèi)的研究，進(jìn)行深度評(píng)述。 目錄  預(yù)后評(píng)估 Further Classification for Node-Positive Gastric Neuroendocrine Neoplasms Journal of Gastrointestinal Surgery [2.813] 背景：目前AJCC淋巴結(jié)（N）分期將分化好的胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（GNEN）患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況分為N0/N1（有/無(wú)局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移），但其未考慮轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的數(shù)量。本研究的目的是評(píng)估手術(shù)切除后的GNEN患者局部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)量對(duì)預(yù)后的影響。 方法：我們選取美國(guó)國(guó)家癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)NCDB（2004-2014）中已經(jīng)接受部分/全胃切除且淋巴結(jié)狀態(tài)已知的GNEN患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的數(shù)量運(yùn)用最近鄰域分類(lèi)法對(duì)患者預(yù)后進(jìn)行聚類(lèi)分析，并應(yīng)用這些聚類(lèi)構(gòu)建新的N分期（pN），并使用SEER數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行外部驗(yàn)證。使用Kaplan-Meier分析和Cox回歸模型來(lái)評(píng)估pN分類(lèi)的預(yù)后預(yù)測(cè)能力。 結(jié)果：1275例患者符合研究納入標(biāo)準(zhǔn)。1-6個(gè)陽(yáng)性淋巴結(jié)（pN1）的患者、>6個(gè)陽(yáng)性淋巴結(jié)（pN2）的患者以及無(wú)陽(yáng)性淋巴結(jié)（pN0）患者的生存模式存在顯著差異{5年OS N0: 80%(95% CI 77–83%) vs.pN1: 65% (95% CI 61–69%) vs. pN2:43% (95% CI 33–53%), p<0.001}。在外部驗(yàn)證中，pN分類(lèi)顯示出很強(qiáng)的生存辨別能力{5年OS N0：70% (95% CI 65–75%) vs. pN1：53% (95% CI 46–59%) vs. pN2：18% (95% CI 9–29%), p< 0.001}。在多因素分析中，pN分類(lèi)仍然是OS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。 結(jié)論：轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的數(shù)目是GNEN的獨(dú)立預(yù)后因素。目前AJCC N1包含兩組不同預(yù)后的患者人群，需要細(xì)分為pN1（1-6個(gè)陽(yáng)性淋巴結(jié)）和pN2（>6個(gè)陽(yáng)性淋巴結(jié)）。
a. NCDB數(shù)據(jù)庫(kù)的AJCC N0 vs. N1患者； b. NCDB數(shù)據(jù)庫(kù)的N0 vs. pN1 vs. pN2； c. SEER數(shù)據(jù)庫(kù)的AJCC N0 vs. N1患者； d. SEER數(shù)據(jù)庫(kù)的N0 vs. pN1 vs. pN2  譚煌英 點(diǎn)評(píng) 中日友好醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合腫瘤內(nèi)科 胃是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤常見(jiàn)的發(fā)生部位，占所有部位神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的5-10%，近年來(lái)，胃神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（GNEN）發(fā)病率逐年升高，且存在高度異質(zhì)性，有多種因素影響著GNEN的預(yù)后，包括病理分級(jí)（G1-G3），臨床分型（1型-4型），TNM分期等，如何判斷GNEN患者的預(yù)后，一直是臨床和科研的重點(diǎn)話題。 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況是判斷GNEN預(yù)后的一項(xiàng)重要指標(biāo)，與其他實(shí)體腫瘤類(lèi)似，目前美國(guó)AJCC第八版TNM分期，對(duì)分化良好的GNEN，根據(jù)有或無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分為N1或N0。但既往研究顯示，對(duì)于GNEN患者，僅僅依靠N1或N0可能無(wú)法精確評(píng)估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況對(duì)生存期的影響。淋巴結(jié)細(xì)化分期對(duì)GNEN患者預(yù)后的影響，目前已經(jīng)在一些在小樣本量或其他部位NEN的研究中得到了證實(shí)，例如在一項(xiàng)納入73例GNEN患者的研究中，受累的淋巴結(jié)數(shù)量以及淋巴結(jié)陽(yáng)性比例，被認(rèn)為是與生存相關(guān)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[1]；另一項(xiàng)包含了43例GNEN患者的研究，將陽(yáng)性淋巴結(jié)的cut off值定為7個(gè)，同樣顯示出與生存的相關(guān)性[2]；兩項(xiàng)小腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的研究，利用了NCDB及SEER數(shù)據(jù)庫(kù)，發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)陽(yáng)性比（LNR）是一項(xiàng)預(yù)測(cè)OS并可獨(dú)立于T分期的指標(biāo)[3][4]。 上述研究均顯示在胃腸NEN的診治過(guò)程中，臨床醫(yī)生在判斷淋巴結(jié)陽(yáng)性與否的基礎(chǔ)上，對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況進(jìn)行更進(jìn)精準(zhǔn)的分期，可能有助于幫助判斷生存期。但是目前缺乏在大規(guī)模GNEN病例基礎(chǔ)上的模型和驗(yàn)證數(shù)據(jù)。 因此，為了更好的將GNEN患者N分期細(xì)化以便評(píng)估患者預(yù)后，這篇文章利用美國(guó)NCDB數(shù)據(jù)庫(kù)1275例成人GNEN患者（2004年-2014年）的病例資料，在AJCC的N分期基礎(chǔ)上提出了新的“pN分期”，檢測(cè)了GNEN淋巴結(jié)累及情況對(duì)預(yù)后的影響，并通過(guò)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)（1998年-2013年，618例）對(duì)此模型進(jìn)行了驗(yàn)證，相信未來(lái)對(duì)我們的臨床決策會(huì)有很好的啟示作用。 在本文中，此模型將有1-6枚陽(yáng)性淋巴結(jié)患者定義為pN1，將有6個(gè)以上淋巴結(jié)陽(yáng)性患者為pN2，淋巴結(jié)陰性患者定義為pN0，與其他研究及以往經(jīng)驗(yàn)類(lèi)似，淋巴結(jié)分期高的患者，往往有分化差，T分期高等特點(diǎn)，重要的是，這一新的pN分期顯示了與OS的良好的相關(guān)性，無(wú)論是NCDB數(shù)據(jù)庫(kù)還是SEER驗(yàn)證數(shù)據(jù)庫(kù)，pN與5年總生存期（OS）都有顯著關(guān)聯(lián)，pN分期越高，5年OS越低，（NCDB數(shù)據(jù)庫(kù) pN0, pN1, pN2的OS分別為80% vs 65% vs 43%, p＜0.001，SEER數(shù)據(jù)庫(kù)pN0, pN1, pN2的OS分別為 70% vs 53% vs 18%, p＜0.001）。在多因素分析中，pN分期也被證實(shí)為OS的獨(dú)立預(yù)測(cè)危險(xiǎn)因素，與T分期無(wú)關(guān)。 作為一個(gè)根據(jù)GNEN淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況以評(píng)估OS的新分期模型，此模型利用了美國(guó)兩個(gè)國(guó)家級(jí)大型癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)（NCDB和SEER）的患者數(shù)據(jù)進(jìn)行了提出和驗(yàn)證，具有一定的可信度和指導(dǎo)意義，值得我們?cè)诮窈蟮呐R床和科研工作中進(jìn)行參考和借鑒。但本研究仍有一些不足之處，例如，本研究排除了對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況不明的數(shù)據(jù)，可能造成數(shù)據(jù)偏倚；目前無(wú)論是NCCN還是ENETS指南，對(duì)于GNEN手術(shù)的淋巴結(jié)清掃范圍和數(shù)目均沒(méi)有一個(gè)固定統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，如能形成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，此模型可能會(huì)得到進(jìn)一步完善，另外，NCDB數(shù)據(jù)庫(kù)中部分患者未記錄Ki67指數(shù)，導(dǎo)致其病理分級(jí)數(shù)據(jù)不全，同時(shí)此數(shù)據(jù)庫(kù)未描述GNEN分型，因此需要未來(lái)更多的證據(jù)進(jìn)一步探索以及證實(shí)。 參考文獻(xiàn)（上下滑動(dòng)可查看） [1] Tang X, Chen Y, Guo L, Zhang J,Wang C. Prognostic significance of metastatic lymph node number, ratio and station in gastric neuroendocrine carcinoma. Journal of gastrointestinal surgery : official journal of the Society for Surgery of the Alimentary Tract.2015;19(2):234-41. [2] Liu DJ, Fu XL, Liu W, Zheng LY, Zhang JF, Huo YM et al. Clinicopathological, treatment, and prognosis study of 43 gastric neuroendocrine carcinomas. World Journal of Gastroenterology.2017;23(3):516–24. [3] Flatow V,Warner RR, Overbey J, Divino CM. The prognostic significance of lymph node ratio in carcinoid tumors. Pancreas. 2016;45(3):342–4. [4] Kim MK, Warner RR, Ward SC, Harpaz N, Roayaie S, Schwartz MEet al. Prognostic significance of lymph nodemetastases in small intestinal neuroendocrine tumors. Neuroendocrinology.2015;101(1):58–65. Clinicopathological characteristics and risk factors for recurrence of well-differentiated pancreatic neuroendocrine tumors after radical surgery: a case-control study World Journal of Surgical oncology [1.792] 背景：分化良好的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（PanNETs）通常預(yù)后良好; 然而，仍有患者在根治性切除術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)。 目的：通過(guò)分析根治術(shù)后PanNETs的臨床病理資料，探討復(fù)發(fā)相關(guān)危險(xiǎn)因素。 方法：回顧性分析2012年1月至2016年3月中日友好醫(yī)院收治的47例分化良好的PanNETs患者的臨床和病理資料。對(duì)PanNETs術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素進(jìn)行單因素和多因素分析。 結(jié)果：47例分化良好的PanNETs患者中，38例為非功能性腫瘤，9例為功能性腫瘤（其中，6例胰島素瘤，1例胃泌素瘤，1例胰高血糖素瘤和1例血管活性腸肽瘤）。47例PanNETs患者的發(fā)病部位為胰頭17例（36.2％），胰體尾17例（36.2％），胰尾9例（19.1％），胰體4例（8.5％）。腫瘤大小的中位值為3.65（IQR 2-5.5）cm。病理分級(jí)方面，14例為NET G1級(jí)（29.8％），33例為NET G2級(jí)（70.2％）。在臨床分期方面，9例（19.1％）為IA期，14例（29.8％）為IB期，7例（14.9％）為IIA期， 14例（29.8％）為IIB期，3例臨床分期未知。47例患者中，有17例患者出現(xiàn)術(shù)后復(fù)發(fā)。單因素分析結(jié)果顯示，AJCC TNM分期，Ki67指數(shù)，血管侵犯，邊緣狀態(tài)和腫瘤的局部分期與PanNETs患者的復(fù)發(fā)相關(guān)（p<0.05）。多因素分析結(jié)果提示，ki67指數(shù)≥10%為PanNETs患者的復(fù)發(fā)相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（p<0.05）。 結(jié)論：Ki67指數(shù)≥10％是分化良好的PanNETs患者根治性術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這些患者可能需要進(jìn)行密切隨訪。
治療 Efficacy and safety of endoscopic submucosal dissection for gastrointestinal neuroendocrine tumors: a 10-year data analysis of Northern China Scandinavian Journal of Gastroenterology [2.629] 目的：內(nèi)鏡是治療胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（GI-NETs）的主要手段，但其具體適應(yīng)癥仍存在爭(zhēng)議。本研究旨在探討既往接受過(guò)內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（ESD）治療的GI-NETs患者的臨床結(jié)局。 方法：我們回顧性分析了2008年至2018年期間接受ESD治療的65例GI-NETs患者的臨床特征及預(yù)后。 結(jié)果：本研究納入了65例病理診斷為GI-NETs的患者，共包括75個(gè)病灶，均因其他癥狀行內(nèi)鏡檢查時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)。這些病灶的位置為胃（n=24）、十二指腸球部（n=4）和直腸（n=47）。75個(gè)腫瘤的直徑如下：直徑≤1cm（78.7％），1cm<直徑≤2cm（17.3％），2cm<直徑≤3.5cm（4.0％）。超聲內(nèi)鏡檢查（EUS）顯示，72個(gè)病灶局限于粘膜下層，3個(gè)病灶侵入固有肌層。整塊切除率和完整切除率均為100％，術(shù)中出血率和穿孔率分別為2.7％和1.3％。研究期間，65例患者均未出現(xiàn)淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。 結(jié)論：對(duì)于無(wú)淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的GI-NETs，直徑≤1cm且局限于粘膜下層的病變是ESD的絕對(duì)適應(yīng)癥。對(duì)于局限于粘膜下層的直徑為1-2cm的直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，以及預(yù)計(jì)為T(mén)2期的1型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，應(yīng)優(yōu)先考慮ESD，以便于在初始治療時(shí)保留胃腸道容量和功能。 共識(shí)指南中胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療總結(jié)表 Specific targeting of somatostatin receptor subtype-2 for fluorescence-guided surgery Clinical Cancer Research [10.199] 目的：臨床上可用于幫助外科醫(yī)生術(shù)中識(shí)別隱匿性病灶的影像手段數(shù)量有限，這一定程度上導(dǎo)致了神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NETs）患者的高復(fù)發(fā)率。使用臨床療效確定的放射性標(biāo)記生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物作為模型，我們證明了一種帶熒光的生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物能選擇性結(jié)合高表達(dá)生長(zhǎng)抑素受體亞型-2（SSTR2）的腫瘤，并證明了其在熒光引導(dǎo)手術(shù)（FGS）中的實(shí)用性。 試驗(yàn)設(shè)計(jì)：多模態(tài)螯合劑（MMC）作為“放射性載體”用于合成熒光標(biāo)記的生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物67/68Ga-MMC（IR800）-TOC。在體內(nèi)研究中，我們確定了藥代動(dòng)力學(xué)特征、最佳成像時(shí)間點(diǎn)以及對(duì)于表達(dá)SSTR2組織的特異性。同時(shí)對(duì)切除組織和冷凍切片進(jìn)行中觀和微觀成像以進(jìn)一步評(píng)估藥物特異性結(jié)合情況，并使用來(lái)自胰腺NETs患者的術(shù)后標(biāo)本檢測(cè)其與人NETs的結(jié)合情況。 結(jié)果：67Ga/68Ga直接標(biāo)記提供的定量生物分布分析與熒光數(shù)據(jù)一致。在體內(nèi)和體外的宏觀、中觀和微觀尺度上也觀察到受體介導(dǎo)的藥物吸收。胰腺NETs患者的手術(shù)標(biāo)本也顯示出受體特異性的藥物結(jié)合，并能夠清楚地描繪出與病理學(xué)結(jié)果相匹配的腫瘤邊緣。 結(jié)論：MMC的放射性功能使我們能夠驗(yàn)證一種新型FGS試劑的結(jié)合特性，這種新型FGS制劑可以為外科醫(yī)生帶來(lái)實(shí)時(shí)的術(shù)中成像方法，或能為癌癥的治療結(jié)局產(chǎn)生廣泛的影響。
a. HCT116-SSTR2和HCT116-WT皮下異位瘤注射（EMCCD）后24h的NIRF顯像，箭頭指示腫瘤。b. 特定器官體外NIRF顯像。 基因與表觀遺傳 Genetics and Epigenetics of Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Neoplasms Endocrine Review [15.545] 胃腸胰（GEP）神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NENs）在起源部位、生物學(xué)行為和惡性潛能方面具有顯著的異質(zhì)性。在過(guò)去10年中，相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)表的數(shù)據(jù)迅速增多，這主要是由胰腺和小腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NETs）的高通量研究所驅(qū)動(dòng)。本綜述總結(jié)了目前關(guān)于GEP-NENs遺傳和表觀遺傳改變的知識(shí)。我們整合了每個(gè)部分的可用信息，以提供基于通路的概述，并提供了維持腫瘤細(xì)胞的關(guān)鍵改變的總結(jié)。同時(shí)，也強(qiáng)調(diào)了不同解剖位置之間的相似性和差異性以及需要進(jìn)一步研究的點(diǎn)。GEP-NENs包括分化良好的NETs和低分化的神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NECs）?；诤朔至严髷?shù)和/或Ki-67指數(shù)，NENs被劃分為G1級(jí)，G2級(jí)或G3級(jí)，NECs定義為G3級(jí)。NETs和NECs之間的區(qū)別還與它們的遺傳背景相關(guān)，比如在NECs中TP53和RB1的失活使它們有別于NETs。大量的遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)的改變已經(jīng)被報(bào)道。反復(fù)出現(xiàn)的改變可追溯到核心通路數(shù)量減少，包括DNA損傷修復(fù)、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)和磷脂酰肌醇3-激酶/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白信號(hào)傳導(dǎo)通路。在胰腺腫瘤中，染色質(zhì)重塑/組蛋白甲基化和端粒改變也受到影響。然而，由于缺乏疾病模型，還需要進(jìn)一步研究以完全整合和分析失調(diào)通路的數(shù)據(jù)，以明確這些腫瘤顯示出的巨大的生物學(xué)行為異質(zhì)性。這將對(duì)診斷、預(yù)后分層和個(gè)性化治療的開(kāi)展產(chǎn)生較大影響。(Endocrine Reviews 40: 506 – 536, 2019)
譚煌英 教授 博士生導(dǎo)師 中日友好醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合腫瘤內(nèi)科 主任醫(yī)師 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)組CSNET副組長(zhǎng) 中國(guó)醫(yī)促會(huì)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分會(huì)CNETS常務(wù)委員 CSCO神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤專(zhuān)家委員會(huì)委員 中國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)委員 北京中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)第七屆腫瘤專(zhuān)業(yè)委員會(huì)委員 中日友好醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診療中心負(fù)責(zé)人 |
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來(lái)自： 生物_醫(yī)藥_科研 > 《待分類(lèi)》
患者總體生存率對(duì)比：
腫瘤Ki67指數(shù)≥10%的患者無(wú)疾病生存期（DFS）顯著短于腫瘤Ki67指數(shù)<10%的患者
圖Ga-MMC（IR800）- TOC的體內(nèi)和體外特異性。
PanNETs中發(fā)生改變的主要通路總結(jié)
SiNETs中發(fā)生改變的主要通路總結(jié)
