胃癌已成為中國癌癥患者第二大死亡原因。2012年以來，曲妥珠單抗開始在中國用于治療HER2+轉移性胃癌（mGC），但有關中國患者有效性和安全性的真實數據仍然有限。這項國內多中心（85家醫(yī)院）、前瞻性、真實世界的非干預性登記研究，對2013年4月至2018年6月5組不同HER2狀態(tài)不同分期的中國胃癌患者進行曲妥珠單抗的有效性和安全性評價。本次報道對三個隊列進行分析：隊列Ⅰ（HER2+轉移性胃癌經曲妥珠單抗治療）、隊列Ⅱ（HER2+轉移性胃癌未經曲妥珠單抗治療）和隊列Ⅳ（HER2-轉移性胃癌經曲妥珠單抗治療）。

結果顯示：隊列Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ共納入患者709例（分別為174、113、422例，平均年齡57.8歲，男性72%），ECOG評分 0-1占64.9%，胃癌原發(fā)腫瘤占93.7%，T4期占42.3%。在隊列Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ中，分別有32.8%、27.4%和29.9%的死亡原因為疾病進展。中位隨訪時間分別為422.5、287.5和277.5天；中位OS分別為22.3、17.2和17.4個月。排除接受手術的患者后，中位OS分別為19.9、15.3和12.6個月。

在一線治療中，隊列Ⅰ的中位OS為22.1個月，隊列Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ的中位PFS分別為8.2、6.9和6.2個月。隊列Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ一線治療的應答率分別為51.7%、18.4%和32.8%。傾向性評分匹配后，隊列Ⅰ的OS、PFS和RR均顯著優(yōu)于隊列Ⅱ（均p<0.05）。曲妥珠單抗最常見的聯合方案為XELOX（卡培他濱+奧沙利鉑）且療效最佳，中位OS達到34.6個月。隊列Ⅰ中33.9%（59/174）的患者出現3級及以上的不良事件；貧血是最常見的不良事件（12.1%）。該研究表明，與單純化療相比，曲妥珠單抗改善了中國HER2+轉移性胃癌患者的OS和PFS，并且在真實世界中與一系列其他治療聯合使用時，也具有良好的耐受性和有效性。

一項采用帕博利珠單抗聯合曲妥珠單抗及化療一線治療HER2陽性轉移性胃食管腺癌的II期研究（NCT02954536）（abstr.4011）

曲妥珠單抗可激活HER2特異性T細胞應答，并可增加腫瘤PD-L1表達，因此抗PD-1抗體協(xié)助增強曲妥珠單抗的T細胞特異性免疫反應。這項采用帕博利珠單抗聯合曲妥珠單抗及化療的II期研究中，納入了既往未經治療的HER2 IHC 3+或FISH+的轉移性胃食管結合部腺癌患者，無論PD-L1狀態(tài)如何，均接受靜脈注射帕博利珠單抗 200 mg固定劑量、曲妥珠單抗6 mg/kg（8 mg/kg負荷后）、奧沙利鉑130 mg/m² q3w和卡培他濱850 mg/m² 口服2w，停藥1w。22例患者在開始化療前接受了1個周期的帕博利珠單抗+曲妥珠單抗誘導治療。主要終點是6個月的PFS；目標入組37例患者。次要終點包括安全性、OS、ORR和生物標記物分析。

結果：累計完成32例可評估的患者中，100%均發(fā)生腫瘤消退（范圍從-20%到-100%）。接受1周期P/T誘導治療的患者中，RECIST 1.1評估的 ORR為87%（25 例PR，3例CR），12例（52%）患者在接受1周期P/T誘導治療后靶病變縮小。中位PFS為11.3個月，6個月PFS為67%。中位隨訪時間僅為6.6個月。

在有可用組織標本的患者中，14/36（40%）患者的PD-L1 CPS>1，中位TMB為4.4 mut/Mb（0-10.6）。PD-L1狀態(tài)與PFS或OS之間無相關性，17/29例（61%）患者通過組織標本NGS 檢測存在ERBB2擴增，17/30例（58%）患者通過療前ctDNA NGS檢測存在ERBB2擴增，而其余患者通過NGS證實為ERBB2陰性，可能是由于腫瘤異質性或腫瘤含量較低所致。單用T/P誘導1個周期后，16/24例患者的ctDNA最大等位基因突變頻率（maxVAF）下降。免疫相關不良反應（irAEs）包括4級間質性腎炎（3%），轉氨酶異常（3級11%、4級3%），3級結腸炎（3%）。該研究多數患者（51%）仍在治療中，因此主要終點應在2019.6之前達到，更新的生存和相關性分析結果將在未來報道。這些初步安全性和有效性結果極具前景，促進III期臨床研究KEYNOTE-811的開展。

一項雙盲、隨機對照III期臨床研究（KEYNOTE-811）：帕博利珠單抗聯合曲妥珠單抗及化療用于HER2陽性轉移性胃或胃食管交界癌（mG/GEJC）（abstr.TPS4146）

曲妥珠單抗聯合氟尿嘧啶類和鉑類藥物治療是目前HER2陽性 mG/GEJC患者的標準治療。本研究假設抗PD-1和抗HER2聯合治療會導致HER2陽性患者的T細胞活化， ADCC效應增強，和抗腫瘤免疫反應活化。一項II期臨床研究（上述）證實了曲妥珠單抗/帕博利珠單抗/化療的安全性和初步療效；總反應率為87%，疾病控制率為100%（Janjigian YY，ASCO GI 2019）。KEYNOTE-811研究是一項正在進行的全球多中心、隨機對照的III期臨床研究，納入患者為既往未經治療的不可切除或轉移性HER2+（中心確認的IHC 3+或IHC 2+/ISH>2.0）胃癌/胃食管結合部腺癌；預期壽命>6個月，RECIST v1.1可測量病灶；器官功能和體力狀態(tài)良好。

患者按1:1隨機入組，接受化療聯合帕博利珠單抗200 mg或安慰劑，聯合曲妥珠單抗6 mg/kg（8 mg/kg負荷后）q3w至2年或直至不耐受毒性或疾病進展。研究者選擇的化療包括順鉑80 mg/m²（第1天）和5-氟尿嘧啶800 mg/m²/天（第1-5天），或奧沙利鉑130 mg/m²（第1天）和卡培他濱1000 mg/m² bid（第1-14天）q3w。主要終點是無進展生存和總生存。次要終點包括客觀反應率、應答持續(xù)時間、安全性和耐受性。根據NCI CTCAE v4.0對不良事件進行分級，并在治療后30或90天內進行監(jiān)測。計劃招募約692名患者。（NCT03615326）