張福勇 廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院

【前言】

探究不明原因的APTT延長，狼瘡抗凝物檢測的開展，可以說是立了汗馬功勞。但如果項目不完善，例如狼瘡抗凝物只開展稀釋的蝰蛇毒試驗（DRVVT），可能會漏診一部分硅化凝血時間試驗（SCT）陽性的患者。

然而，更為極端的情況是，狼瘡抗凝物陽性，同時合并內(nèi)源性凝血因子缺乏，倘若漏了排查凝血因子是否有問題，如果需要接受有創(chuàng)治療，風險還是挺大。尤其當缺乏的是凝血因子Ⅺ這個“陰晴不定的家伙”的時候。

【案例經(jīng)過】

1.現(xiàn)病史：女性，6歲，20余天前出現(xiàn)雙側(cè)大腿內(nèi)側(cè)疼痛，晨起時明顯，活動后緩解，偶有臍周痛，無活動受限，無發(fā)熱、皮疹，無咳嗽、咳痰，無口腔潰瘍，無脫發(fā)，無嘔吐腹瀉，未處理。10天前出現(xiàn)雙膝關(guān)節(jié)旁內(nèi)側(cè)，雙側(cè)內(nèi)踝關(guān)節(jié)旁疼痛，伴紅色皮疹，最初出現(xiàn)在雙小腿前內(nèi)側(cè)，逐漸波及雙大腿前內(nèi)側(cè)，伴癢感，無膿點，未重視。5天前反復發(fā)熱，最高39℃，外院予以抗炎解熱治療好轉(zhuǎn)，但仍反復發(fā)熱。為進一步治療，到我院就診，門診擬“關(guān)節(jié)炎”收入院。

2.輔助檢查：腹部B超：腸系膜區(qū)多發(fā)低回聲結(jié)節(jié)（腫大淋巴結(jié)，性質(zhì)待定）；肝膽胰脾未見異常；心臟B超未見異常。

3.實驗室檢查：血常規(guī)WBC 17.06×10⁹/L，RBC 5.04×10¹²/L，HGB 122.00g/L，PLT 441.00×10⁹/L，中性粒細胞百分比0.769，超敏C反應蛋白＞10.00mg/L，C反應蛋白92.16mg/L，血沉44mm?？购丝贵w弱陽性，抗雙鏈DNA抗體1.04IU/L。肝腎功、心肌酶、電解質(zhì)、免疫球蛋白、抗鏈球菌溶血素、類風濕因子未見明顯異常。凝血功能檢查發(fā)現(xiàn)APTT延長，具體如表1所示。

表1：患者凝血四項結(jié)果

4.處理經(jīng)過：

患者多次檢查凝血功能均發(fā)現(xiàn)APTT明顯延長，這給后續(xù)的診療，尤其是一些有創(chuàng)操作帶來較大困擾，為進一步明確凝血功能異常原因：

①APTT糾正試驗。發(fā)現(xiàn)即刻試驗與2小時孵育試驗均可糾正，結(jié)果見表2，這有點意外！因為根據(jù)病史和初步的自身免疫系統(tǒng)檢查，心里還是優(yōu)先考慮狼瘡抗凝物的。難道是因子缺乏？看來還是要進行特異性更高的狼瘡抗凝物和凝血因子檢查。

表2：患者APTT糾正試驗結(jié)果

②狼瘡抗凝物（LA）檢查。患者有自身免疫性疾病可能，體格檢查未見出血傾向，且抽血也未發(fā)現(xiàn)止血不良，原以為LA強陽性，結(jié)果竟然提示弱陽性，如表2所示。吃驚的同時，又表示可以理解，因為與糾正試驗結(jié)果基本相符。

表3：患者狼瘡抗凝物質(zhì)檢查結(jié)果

注：DRVVT-S稀釋的蝰蛇毒試驗的篩選試驗，DRVVT-C稀釋的蝰蛇毒試驗的確認試驗，NLR=DRVVT-S/DRVVT-C。

思考：弱陽性的LA，能解釋APTT糾正試驗，但似乎不能完全解釋延長如此明顯的APTT。難道是方法學的原因，可能基于硅土的試驗（SCT）的LA會更高？從這個角度來看，完善相關(guān)檢查（DRVVT+SCT），有利于提高LA的檢出率。這一點十分重要！

③內(nèi)源性凝血因子。大吃一驚！竟然是因子Ⅺ缺乏，隔日復查，結(jié)果一致（1.7%和1.4%）。因此，如果沒有完善相關(guān)檢查，這個隱患還真不小。

表4：患者凝血因子全套結(jié)果

④家系調(diào)查。患者父母均表現(xiàn)為因子Ⅺ缺乏，妹妹的因子Ⅺ缺乏更甚于患者，見表5所示。

表5：患者家系調(diào)查初步結(jié)果

⑤臨床診療。胃鏡提示慢性非萎縮性胃炎伴糜爛，十二指腸球部潰瘍，病理提示良性病變；電子腸鏡提示全大腸糜爛潰瘍，克羅恩?。坎±硖崾玖夹圆∽?。予以抗炎及免疫抑制，抑制腸壁炎癥，護胃補鈣等治療好轉(zhuǎn)。

【案例分析】

1.該案例，針對“完善相關(guān)檢查”這句話的重要性，做了一個很好的說明，如何評價APTT糾正試驗、狼瘡抗凝物和因子Ⅷ抑制物的臨床應用？

APTT糾正試驗可用于不明原因APTT延長的初篩。一般來說，即刻試驗和孵育試驗均可糾正，提示因子缺乏；即刻試驗不可糾正，或部分糾正（見于滴度較低的抑制因素），提示存在抑制物，此時應根據(jù)2小時孵育結(jié)果進一步判斷，是狼瘡抗凝物，還是因子Ⅷ抑制物。從這點來說，不如直接檢查特異性更好的狼瘡抗凝物和因子Ⅷ抑制物，如果條件和經(jīng)濟允許的話。

APTT糾正試驗在一些罕見情況或許能建立奇功。例如，共同途徑的因子抑制物（因子Ⅹ、Ⅴ等），當APTT延長，而內(nèi)源性凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ又正常時，那么有沒有可能是PK或HMWK的缺乏，而后兩者又及難以檢測，此時若有APTT糾正試驗，可以提供進一步檢查的思路。若能糾正，或許是PK或HMWK缺乏；若不能糾正，或許是共同途徑因子抑制物。

當然，實驗前的影響因素不在考慮范圍內(nèi)。因此，完善的實驗室檢查，才能發(fā)散思維，綜合判斷，鎖定方向，明確病因。

2.凝血因子Ⅺ缺乏，具有什么臨床特點？

傳統(tǒng)凝血瀑布學說，內(nèi)源性凝血途徑是從因子Ⅻ、Ⅺ、Ⅸ、Ⅷ依次激活，但隨著研究的不斷深入，證實當因子Ⅹ活化后，少量的凝血酶原變?yōu)槟?，后者可反饋激活因子Ⅺ、Ⅴ、Ⅷ，從而激活?nèi)源性凝血途徑，產(chǎn)生大量凝血酶，因此因子Ⅻ在體內(nèi)凝血并不需要，這點與相應患者的臨床上無出血傾向的表現(xiàn)一致。從這一點來看，因子Ⅺ在體內(nèi)止血中仍肩負一定作用。然而，近年來，人們證實，因子Ⅶ-組織因子復合物還可激活因子Ⅸ，表明內(nèi)源凝血和外源凝血途徑可以相互轉(zhuǎn)化，從這一點來說，因子Ⅻ、Ⅺ均可忽略。

因此，因子Ⅺ缺乏可有輕度至中度的出血傾向。純合子和復合雜合子的出血表現(xiàn)，大多與創(chuàng)傷有關(guān)，如在受傷時，或傷后的幾小時至幾天發(fā)生。一些出血嚴重的患者與創(chuàng)傷部位有關(guān)，例如纖溶活性較高的部位（尿道、扁桃體、鼻、牙槽）等，此類出血情況可能與基因型無關(guān)。纖溶活性較低的部位（闌尾切除術(shù)、膽囊切除術(shù)、包皮環(huán)切術(shù)、整形手術(shù)等），出血發(fā)生率大大減低。雜合子出血情況，仍存在爭議，一般出血傾向均較低，除外合并其它止凝血缺陷疾病時。纖溶亢進情況，因子Ⅺ可幫助凝血酶激活羧肽酶原B，后者可阻止纖溶酶原與纖維蛋白的結(jié)合，促使纖溶減低，因此因子Ⅺ缺乏者，可有局部纖溶活性增高而受傷后容易出血，可通過使用抗纖溶制劑進行有效預防。

該案例患者多部位潰瘍形成的原因，是否與因子Ⅺ缺乏導致的纖溶活性增高有關(guān)，這是一個值得探討的課題！

【總結(jié)】

完善實驗室檢查，依賴于：①實驗室能不斷提供更為全面而高質(zhì)量的實驗項目；②臨床大夫能更加深刻理解實驗室結(jié)果項目內(nèi)涵，并有效地加以分析、選擇、判斷。

要做好這一點，總得來說，需要加強檢驗醫(yī)師與臨床大夫的溝通協(xié)作，而且往往應該是檢驗醫(yī)師更加主動走出實驗室，因為臨床大夫要管理的病人和面對的數(shù)據(jù)、信息實在太多了！