乳腺癌新輔助化療(Neoadjuvant chemotherapy, NAC)又稱初始全身性治療，由Haagensen和Stout在20世紀(jì)70年代提出這一概念。既往NAC的目的主要集中在局部晚期乳腺癌降期后手術(shù)，或者較大腫塊降期后保乳，而目前更傾向于作為一個(gè)臨床藥理研究平臺(tái)進(jìn)行快速新藥驗(yàn)證，了解腫瘤對(duì)藥物反應(yīng)來制定個(gè)體化治療方案。NAC實(shí)施后，如何選擇正確的手術(shù)方式處理乳房和腋窩是本文重點(diǎn)討論的部分。 NAC對(duì)于之后的外科處理最大的益處在于腫塊太大、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移過多的患者降期后手術(shù)范圍可以縮小，從不可手術(shù)根治變成可以進(jìn)行外科治療甚至保乳手術(shù)；其次預(yù)期保乳的患者，通過NAC縮小病灶，使得保乳手術(shù)切除腺體更少，外觀更對(duì)稱，成功率更高；NAC后使得腋窩淋巴結(jié)降期，從臨床可觸及變成不可觸及，使前哨淋巴結(jié)活檢(Sentinal lymph node biopsy, SLNB)成為可能。 一、新輔助化療后外科處理時(shí)機(jī) NAC能夠使不可手術(shù)乳腺癌患者的臨床分期降低，其臨床總有效率達(dá)到60%～85%，僅有5%～10%的患者在治療期間發(fā)生進(jìn)展。不同的乳腺癌分子亞型NAC后反應(yīng)率各不相同，Luminal型病理完全緩解(pathologic complete response, pCR)率為6%，HER-2陽(yáng)性和三陰性乳腺癌(Tripple negative breast cancer, TNBC)pCR率可達(dá)45%，為了NAC后保乳手術(shù)能夠準(zhǔn)確定位病灶或者術(shù)后有利于病理醫(yī)師判斷原有病灶的退縮情況需要NAC前對(duì)腫瘤進(jìn)行標(biāo)記，瘤床放置金屬標(biāo)記夾是最可靠的方式。 NAC后全乳切除與初始治療無差別，但是NAC中進(jìn)展的患者，在手術(shù)時(shí)機(jī)掌握上需要個(gè)體化分析，否則均應(yīng)在完成所有化療后再行手術(shù)。在根據(jù)療效指導(dǎo)新輔助化療的GeparTrio研究中，2個(gè)療程TAC方案(多西他賽＋阿霉素＋環(huán)磷酰胺)新輔助治療后超聲評(píng)估病灶的變化，根據(jù)是否臨床緩解(完全緩解或者部分緩解)分為兩組，每組中繼續(xù)完成4段TAC化療后手術(shù)，完全緩解組再給予6段TAC化療，部分緩解組更改為4段長(zhǎng)春瑞賓聯(lián)合卡培他濱聯(lián)合化療，然后手術(shù)。 結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組中更改方案或者增加化療均不改善pCR率和保乳率，但是可以改善無病生存期。亞組分析顯示，Lumimal型乳腺癌改變或延長(zhǎng)治療方案可以增加療效，提高保乳機(jī)會(huì)，TNBC和HER-2陽(yáng)性乳腺癌NAC療效不佳，更改方案也不能提高保乳機(jī)會(huì)。 因此，如果Luminal型乳腺癌NAC療效不佳可以根據(jù)更改方案后的治療效果再?zèng)Q定手術(shù)時(shí)機(jī)和方式，而如果是TNBC和HER-2陽(yáng)性乳腺癌在蒽環(huán)類和紫杉類藥物新輔助方案化療療效不明顯，則可以考慮即刻手術(shù)，當(dāng)然本研究在當(dāng)前來看HER-2陽(yáng)性乳腺癌未經(jīng)抗HER-2治療，無法預(yù)測(cè)如果療效不佳更換方案或者增加靶向治療是否會(huì)獲益。 二、新輔助化療后保乳手術(shù) 1．新輔助化療后保乳手術(shù)的安全性 NSABP B18試驗(yàn)顯示，隨訪9年，NAC后接受保乳手術(shù)者復(fù)發(fā)率稍高于接受乳房切除術(shù)者(分別為10.7%和7.6%，P＝0.21)。NAC后降期保乳患者復(fù)發(fā)率顯著高于初始即適合行保乳手術(shù)患者(分別為15.9%和7.6%，P<0.04)。有學(xué)者分析NAC后保乳治療局部復(fù)發(fā)率升高的原因可能是： (1)部分患者初始并不滿足保乳條件，本身有較多高危因素； (2)由于乳腺原發(fā)腫瘤降期后手術(shù)切除范圍過小所致。 2005年報(bào)道的一項(xiàng)包括9項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)共3 946例患者的Meta分析顯示，與輔助化療相比，接受相同方案NAC患者的死亡、疾病進(jìn)展和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但局部區(qū)域復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著增加(RR＝1.22，95%CI：1.04～1.43)。但是該研究存在一個(gè)重要的偏倚，納入了一部分臨床完全緩解未行手術(shù)僅放療的病例，影響了研究的結(jié)論。 Mieog等的一項(xiàng)Meta分析中，納入13項(xiàng)NAC的隨機(jī)對(duì)照研究，共5 500例患者，其中有3項(xiàng)研究中近1/3患者NAC后僅行放療但未行手術(shù)治療，與輔助化療組相比，其局部復(fù)發(fā)率明顯增高(HR＝1.45，95%CI：1.06～1.97)。剔除這3項(xiàng)研究的干擾后，分析10項(xiàng)研究?jī)烧咧g復(fù)發(fā)率無差異。 對(duì)于兩組選擇保乳手術(shù)的患者，局部復(fù)發(fā)率也沒有差異(HR＝1.13，95%CI：0.82～1.54)。其中2項(xiàng)研究NSABP B18和EORTC 10902分析了通過NAC降期后保乳和計(jì)劃保乳患者的局部復(fù)發(fā)率，降期保乳的復(fù)發(fā)率稍高，但是結(jié)果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR＝1.34, 95%CI：0.85～2.13)。因此NAC對(duì)于計(jì)劃保乳和降期保乳來說都是安全的，及時(shí)達(dá)到臨床完全緩解，單純放療而不行手術(shù)則是不安全的。 2．新輔助化療后安全切緣 乳腺癌保乳手術(shù)切緣陰性是降低局部復(fù)發(fā)率的最重要的一個(gè)環(huán)節(jié)。2014年外科腫瘤協(xié)會(huì)美國(guó)乳腺外科協(xié)會(huì)以及美國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)共同制定了乳腺癌保乳切緣陰性的定義：墨染組織無腫瘤，之后再定義為大于1 mm切緣無腫瘤即為切緣陰性。 NAC后腫塊縮小或者達(dá)到pCR后保乳手術(shù)切緣是否可以按照初始保乳的標(biāo)準(zhǔn)？對(duì)于NAC后腫瘤的退縮模式，主要有2種推測(cè)：一種是'同心圓'形的向心性退縮；另一種是'蜂窩'狀離散性退縮。如果屬于后一種，按照縮小腫塊范圍進(jìn)行手術(shù)，即使切緣陰性，遠(yuǎn)離腫瘤中心區(qū)仍有殘余癌灶可能，從而導(dǎo)致復(fù)發(fā)，這是NAC后接受保乳手術(shù)的患者局部復(fù)發(fā)率增加的潛在原因。 NAC后按照初始腫塊大小切除病灶局部復(fù)發(fā)更少嗎？2017年St.Gallen國(guó)際乳腺癌會(huì)議與專家共識(shí)指出，NAC后保乳手術(shù)切除范圍應(yīng)該按照NAC后的病灶范圍，而無需按照原先腫塊范圍進(jìn)行切除，除非經(jīng)病理檢測(cè)發(fā)現(xiàn)切緣腫瘤殘存，或有蜂窩狀腫瘤退縮的證據(jù)，則需補(bǔ)充切除更多的可疑腺體組織。切緣仍然沿用初始保乳的標(biāo)準(zhǔn)，只要在切除向心性退縮或者單一病灶墨染區(qū)未見腫瘤即可。在2 mm內(nèi)切緣可見多灶殘余或者離散病灶，需要再次取切緣。 而NAC后如何評(píng)價(jià)病灶范圍成為手術(shù)的關(guān)鍵。未接受NAC的患者，普遍認(rèn)為鉬靶和超聲可以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌的腫瘤大小。但NAC患者鉬靶和超聲的假陽(yáng)性率會(huì)增高，會(huì)把很多NAC后引起的炎癥和增生誤認(rèn)為是腫瘤。 近年來，MRI逐漸成為NAC后評(píng)估殘余腫瘤的主要方法。Bhattacharyya等認(rèn)為，MRl評(píng)估的腫瘤退縮與組織病理學(xué)的符合率優(yōu)于超聲和鉬靶，在評(píng)估乳腺癌pCR方面有較高的敏感性(80%)和特異性(89%)。 3．適合新輔助化療后保乳的患者 初始保乳的局部復(fù)發(fā)率為5%～22%，乳房全切術(shù)的局部復(fù)發(fā)率為4%～14%，與前兩者相比，NAC后局部復(fù)發(fā)率(6.0%～22.5%)并沒有明顯的增加(表1)。NSABP B17和NSABP B27研究發(fā)現(xiàn)，NAC不能提高初始計(jì)劃保乳手術(shù)患者的實(shí)際保乳率。 一項(xiàng)多中心前瞻性非對(duì)照研究顯示，NAC提高保乳率相關(guān)因素有：原發(fā)腫瘤直徑≤4 cm、非小葉癌、化療后殘瘤直徑≤2 cm等。2008年美國(guó)國(guó)立癌癥研究院NAC后保乳治療適應(yīng)證包括：殘留腫瘤直徑<2 cm，無血管、淋巴管侵犯，單灶病變，組織學(xué)類型為浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌以及切緣陰性。 浸潤(rùn)性小葉癌通常呈多中心生長(zhǎng)，與浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌相比，其臨床緩解率較低。浸潤(rùn)性小葉癌是NAC后不適合行保乳手術(shù)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。 M．D.Anderson預(yù)后指數(shù)納入以下4項(xiàng)與NAC降期保乳同側(cè)乳房復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)的因素：初始cN2/cN3、NAC后乳腺殘留病灶直徑>2 cm、殘留腫瘤多灶模式及血管、淋巴管侵犯。每一因子計(jì)1分，0～1分表示局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)極低，3～4分表示局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高。如果初始評(píng)分為3～4分則更應(yīng)該考慮行乳房切除術(shù)。 多中心和多病灶既往是初始保乳的禁忌證，但是由于腫瘤整形手術(shù)的出現(xiàn)，可以切除20%以上的腺體達(dá)到陰性切緣，同時(shí)利用體積易位技術(shù)和體積置換技術(shù)達(dá)到保乳術(shù)后雙側(cè)更好的對(duì)稱性和患者的美容效果。 多中心多病灶乳腺癌NAC后保乳也是安全的，一項(xiàng)納入德國(guó)3項(xiàng)NAC研究的聯(lián)合分析發(fā)現(xiàn)，多中心病灶較單一病灶在無病生存、總生存、無復(fù)發(fā)生存都要差，但是獲得pCR或者成功保乳，局部復(fù)發(fā)率并不增加。 NAC后保乳的禁忌證：廣泛的導(dǎo)管內(nèi)癌成分、廣泛的皮膚受累、臨床診斷炎性乳腺癌，伴有真皮淋巴管受侵等。 三、新輔助化療后保腋窩淋巴結(jié)的處理 目前SLNB已經(jīng)成為臨床淋巴結(jié)陰性早期乳腺癌患者腋窩的標(biāo)準(zhǔn)處理方式，準(zhǔn)確性可達(dá)96%，假陰性率在6%以下。對(duì)于NAC患者SLNB的時(shí)間選擇及安全性仍有較多爭(zhēng)論。 1．新輔助化療患者前哨淋巴活檢時(shí)機(jī) NAC前腋窩淋巴結(jié)臨床陰性，SLNB在NAC前還是后進(jìn)行有較多爭(zhēng)論。在之前SLNB能取得前哨淋巴結(jié)(Sentinal lymph node, SLN)狀態(tài)的原始信息，避免被新輔助治療所干擾。同時(shí)有利于下一步的治療方案的制定，比如是否需要腋窩手術(shù)處理及局部區(qū)域放療。 NAC前SLNB提供初始腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)信息，這種狀態(tài)更為準(zhǔn)確，很多醫(yī)師對(duì)NAC前SLNB經(jīng)驗(yàn)豐富，不需要新的學(xué)習(xí)曲線。缺點(diǎn)同樣存在，經(jīng)歷2次手術(shù)；沒有得到NAC對(duì)淋巴結(jié)潛在降期作用的好處，NAC可使25%～30%的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)為陰性，可能行單純SLNB即可，避免不必要的30%～50%腋窩淋巴結(jié)清掃。如果唯一陽(yáng)性的淋巴結(jié)在SLN并被切除，就無法準(zhǔn)確判斷NAC后陰性淋巴結(jié)的預(yù)后價(jià)值。 NAC前腋窩淋巴結(jié)臨床陽(yáng)性，穿刺也證實(shí)為癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移者，不適合NAC前SLNB。NAC后腋窩淋巴結(jié)降期，臨床陰性，SLNB狀態(tài)是否能夠代表腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，目前仍未達(dá)成共識(shí)。 2．新輔助化療后前哨淋巴結(jié)活檢的假陰性問題 NAC后行SLNB可避免NAC后SLN轉(zhuǎn)陰的患者行腋窩淋巴結(jié)清掃。乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中，95%是逐級(jí)轉(zhuǎn)移，僅有5%是跳躍轉(zhuǎn)移。假設(shè)NAC后腋窩淋巴結(jié)降期與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移路線是一個(gè)逆向緩解的過程，否則SLNB可能并不能代表腋窩狀態(tài)，存在假陰性問題。目前關(guān)于NAC后SLNB的大型臨床研究有3個(gè)，不約而同設(shè)定可接受的假陰性率為10%。 ACOSOG Z1071研究入組663例臨床腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性并穿刺證實(shí)轉(zhuǎn)移的患者，SLN發(fā)現(xiàn)率為92.7%(639/689)，91.2%正確反映了腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)，但是在310例淋巴結(jié)存在殘留病灶的患者中有39例SLN為陰性，假陰性率為12.6%，超過了10%的預(yù)設(shè)值，但是在預(yù)設(shè)亞組分析中發(fā)現(xiàn)，32.8%(172/525)患者在淋巴結(jié)處放置銀夾，90例患者SLN中發(fā)現(xiàn)標(biāo)記夾，假陰性率為7.4%，而SLN中未發(fā)現(xiàn)標(biāo)記夾及未放標(biāo)記夾的亞組中，假陰性率分別高達(dá)14.0%和13.6%。采用核素和藍(lán)染料雙示蹤發(fā)現(xiàn)，假陰性率為10.8%；活檢3個(gè)以上SLN，假陰性率也可以降低到6.7%～9.0%。 另外一項(xiàng)研究中，如果NAC后采用雙示蹤法取得2枚以上SLN，SLN中小于0.2 mm的孤立轉(zhuǎn)移灶也被視為陽(yáng)性淋巴結(jié)，假陰性率也可以降低到8.4%。 NAC后SLN的成功率均在90%以上，假陽(yáng)性率高于10%是臨床使用的一個(gè)障礙。如果使用藍(lán)染料和核素雙示蹤、陽(yáng)性淋巴結(jié)標(biāo)記、活檢3個(gè)及以上SLN以及診斷標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定為任何大小的轉(zhuǎn)移均為陽(yáng)性，則假陰性率可以降低到可接受范圍。但是目前NAC后SLNB仍然缺乏長(zhǎng)期的隨訪結(jié)果，期待更多更長(zhǎng)隨訪時(shí)間的研究結(jié)果。 四、小結(jié) NAC為乳腺癌標(biāo)準(zhǔn)治療方案之一。NAC前后與初始外科處理不盡相同。NAC降期保乳為其臨床目標(biāo)之一，也是相對(duì)安全的，但應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行保乳手術(shù)適應(yīng)證和合適的人群，NAC前瘤床的標(biāo)記也是必不可少的環(huán)節(jié)。目前SLNB在NAC患者中的應(yīng)用仍有爭(zhēng)論，需要在以后的工作中進(jìn)一步探索。NAC后SLNB，無法達(dá)到以上降低假陰性率的條件則仍然需要進(jìn)行腋窩清掃術(shù)。
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