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長(zhǎng)久以來，心腦血管疾病是人類的‘第一殺手’，而動(dòng)脈粥樣硬化(AS)是其最大的罪魁禍?zhǔn)住?br> 人類早在20世紀(jì)初就認(rèn)識(shí)到血脂異常尤其是低密度脂蛋白（LDL-C）升高是導(dǎo)致AS發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵因素，提出了‘沒有膽固醇就沒有動(dòng)脈粥樣硬化’的觀點(diǎn)。 早期的流行病研究也證實(shí)，使用樹脂類，煙酸類和貝特類降脂藥物，在降低膽固醇的同時(shí)，能夠有效的降低心血管事件。 1984年，NIH發(fā)布了《降低膽固醇預(yù)防心臟病共識(shí)》，確立了‘控制膽固醇能夠預(yù)防心臟病’理論。 然而，人類在與血脂的對(duì)抗中，并不是一帆風(fēng)順。早期的降脂藥物消膽胺、煙酸、吉非貝齊等，不僅效價(jià)低，且消化道反應(yīng)、肝臟毒性等不良反應(yīng)多，因此，膽固醇并沒有得到有效的控制。 一、他汀類藥物應(yīng)用 1976年，日本學(xué)者Akira Endo從桔青霉菌中提取出Compaltin，它可以與HMG-CoA還原酶特異性結(jié)合，抑制膽固醇的合成，這個(gè)被命名為美伐他汀的藥物短暫在臨床上使用，能夠使膽固醇水平平均降低27%（優(yōu)于以往任何藥物的降脂效果），盡管因一些嚴(yán)重不良反應(yīng)最終停用了，但它開啟了他汀時(shí)代。 隨后，第一個(gè)他汀類藥物洛伐他汀在1987年上市，其強(qiáng)效的降低膽固醇和低密度脂蛋白的作用取代了以往效能低、副作用多的降脂藥物，隨之更多他汀類藥物辛伐他?。?988年）、阿托伐他?。?997年）、瑞舒伐他汀（2003年）等的上市，使人類在血脂控制上有了更多更優(yōu)的選擇。 同時(shí)，大量流行病學(xué)和臨床研究證實(shí)，他汀類藥物是安全、有效的調(diào)脂藥物，降脂目標(biāo)各國(guó)指南也越來越苛刻，對(duì)于LDL-C水平，從開始的160mmol/L，逐漸要求降低到70mmol/L，直到2013年指南建議使用他汀類藥物無需考慮LDL-C水平，使用能夠耐受的最大劑量。 同時(shí)對(duì)他汀使用人群的建議從二級(jí)預(yù)防逐漸擴(kuò)展到一級(jí)預(yù)防。 二、他汀類藥物安全性 進(jìn)入新世紀(jì)來，他汀類藥物成為了調(diào)血脂藥物的絕對(duì)主力軍，其臨床應(yīng)用越來越廣泛，安全性也越來越受到重視。 1 肝臟損傷 目前研究認(rèn)為，所有他汀類藥物都可能造成肝臟損害，引起血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)水平升高，所有治療患者中，約1%~2%會(huì)出現(xiàn)肝酶身高超正常值3倍，停藥后肝酶水平即可下降，罕見出現(xiàn)急性肝功能衰竭，發(fā)生率約為0.2/100萬(wàn)。 他汀類藥物引起肝損傷機(jī)制仍不清楚。 雖然其引起肝損傷幾率低，且國(guó)外也不建議常規(guī)檢測(cè)肝酶，但我國(guó)血脂異常防治指南基于我國(guó)有大量乙肝患者，對(duì)他汀類藥物仍建議在他汀類藥物治療開始后4-8周復(fù)查肝功能，如無異常，調(diào)整為6-12月復(fù)查一次。 輕度肝酶升高可繼續(xù)服用，若超過肝酶正常上限值3倍，應(yīng)暫停給藥。 2 肌肉毒性 他汀類藥物可引起肌病，發(fā)生率約為1.5%~5%。 少數(shù)患者可發(fā)生劑量依賴性的橫紋肌溶解癥，多發(fā)生于多種疾病和聯(lián)合多種用藥的患者，雖然少見，但嚴(yán)重時(shí)可致命，因此在服用他汀類藥物藥物期間出現(xiàn)肌肉不適、無力癥狀或排褐色尿時(shí)，應(yīng)及時(shí)檢測(cè)血肌酸激酶（CK），若CK值呈進(jìn)行升高，應(yīng)停止他汀類藥物治療，必要時(shí)候入院治療。 3 血糖紊亂 2012年FDA警示他汀類藥物可能增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)，并根據(jù)預(yù)防用他汀類藥物的數(shù)據(jù)結(jié)果對(duì)所有他汀類藥物的說明書進(jìn)行更新， 新增了可能導(dǎo)致糖化血紅蛋白( HbA1c) 和空腹血糖升高的不良反應(yīng)。 2013年中國(guó)CFDA也要求所有他汀類藥物說明書加入可能引起血糖升高的相關(guān)信息，目前研究說明其可能是通過影響糖代謝和脂肪代謝途徑來干擾胰島素分泌。 更多的研究表明，脂溶性他汀類藥物更能增加糖尿病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，且這種風(fēng)險(xiǎn)呈劑量相關(guān)性。 因此，對(duì)于有糖尿病高危因素的患者，應(yīng)注意監(jiān)測(cè)其血糖及糖化血紅蛋白水平，及時(shí)進(jìn)行藥物調(diào)整。 目前還有文獻(xiàn)報(bào)道了他汀類藥物其他的不良反應(yīng)，但目前沒有確鑿的證據(jù)表明他汀類藥物的使用可以導(dǎo)致患者的認(rèn)知能力下降，腎臟損害或者增大癌癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)等不良反應(yīng)。 療效和不良反應(yīng)是所有藥物的雙刃劍。 強(qiáng)化他汀治療進(jìn)一步降低LDL-C，但是也帶來更多的不良反應(yīng)，同時(shí)，強(qiáng)化他汀治療遵循6%原則，即他汀類藥物劑量加倍，LDL-C降低增加6%，但不良反應(yīng)顯著增加。 為了盡可能降低他汀類藥物的不良反應(yīng)，對(duì)于中國(guó)人來說，所有他汀類藥物采用較少劑量開始治療依然是最明智的做法。 正確認(rèn)識(shí)和防止他汀類藥物的不良反應(yīng)非常重要，既可以減輕他汀類藥物帶來的痛苦，也有助于降低患者心血管事件。 參考文獻(xiàn) [1]胡大一。降低密度脂蛋白膽固醇是硬道理[J].中華心血管病雜志。2015，43:3-4。 [3]蔣朋利，吳晶，孫鶴。他汀類藥物的使用與認(rèn)知能力下降、糖尿病及癌癥之間的關(guān)系[J]。中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué), 2014,19(10):1132-1135. [4]他汀類藥物安全性評(píng)估專家共識(shí)2014。 [5]冠心病合理用藥指南[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志(電子版)，2016,06(07):19-108。 來源：臨床藥師網(wǎng) |
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