慢性鼻-鼻竇炎（chronic rhinosinusitis, CRS）是多因素作用下鼻及鼻竇黏膜的慢性持續(xù)性炎癥。臨床上依據(jù)其臨床特征，例如是否伴發(fā)息肉、是否合并哮喘、阿司匹林是否過敏等，分為不同的臨床表現(xiàn)型。根據(jù)CRS的臨床表型，歐洲EPOS共識推薦了包括鼻內(nèi)鏡手術、鼻腔沖洗、鼻用糖皮質激素、抗菌藥物等在內(nèi)的綜合治療方案。然而，有些CRS在經(jīng)過高水平的鼻內(nèi)鏡手術和綜合治療后仍不能達到臨床治愈或有效緩解，這些難治性病例占到10%~15%［1］。Bachert等［2］通過長達12年長期觀察認為，CRS復發(fā)率為50%。CRS病理機制復雜，臨床表現(xiàn)型相同，病理機制可能不相同，以相同的治療方案治療表現(xiàn)型相同的病例可能是CRS治療失敗的重要原因。近年來，對于有些常規(guī)治療失敗復發(fā)的病例，根據(jù)其特異性的生物學特點以單克隆抗體進行靶向生物治療取得了顯著療效［3-5］。CRS高度異質性，臨床表現(xiàn)型不能洞察其疾病本質，因此催生了“CRS內(nèi)在型（endotype）”這一概念。

CRS內(nèi)在型是從細胞和分子生物學角度描述疾病的本質，也就是CRS發(fā)病的病理機制，一種臨床表型可能包含了幾種內(nèi)在型，而一種內(nèi)在型也可能表現(xiàn)為不同的臨床表型。然而，由于CRS具有高度異質性的特征，其內(nèi)在型非常復雜，目前的研究尚不透徹。通過CRS內(nèi)在型的探索，可能找到特異性個體病情發(fā)展的關鍵性因素，即某些特定的分子標志物，以這些分子標志物為靶標可實現(xiàn)個體化的精準治療。CRS內(nèi)在型包括了多層面的病理機制的研究，從鼻黏膜的上皮屏障及其分泌的上皮源性細胞因子，到上皮下炎性細胞的浸潤，固有免疫細胞和獲得性免疫細胞的反應，以及這些細胞所分泌的細胞因子、化學介質、抗體和補體等，構成了龐大的分子生物網(wǎng)絡。CRS內(nèi)在型的探索處于起步階段，而對于內(nèi)在型的研究有助于尋找CRS治療的新靶點，實現(xiàn)精準的個體化治療。

2  CRS間質浸潤的免疫細胞和炎性細胞

固有淋巴細胞（innate lymphiod cells, ILCs）組成免疫系統(tǒng)對抗病原體的第一道防線，分布于直接與環(huán)境接觸的黏膜層。ILCs缺乏成熟淋巴細胞的表面標志，也不表達抗原特異性的T細胞表面受體，該細胞能影響獲得性免疫，影響輔助T細胞的功能，根據(jù)分泌的細胞因子不同分為3型。其中，2型固有淋巴細胞（ILC2s）可被上皮源性細胞因子，例如IL-25、IL-33、TSLP激活［21］。激活的ILC2s能分泌Th2型細胞因子如IL-5和IL-13，與Th2細胞共同啟動和維持Th2型免疫反應［22］。有研究表明ILC2s不依賴于獲得性免疫（Th2細胞），能直接誘導氣道高反應性以及嗜酸性粒細胞浸潤的炎癥［23］。ILC2s與鼻息肉患者血中的嗜酸性粒細胞增高密切相關，Bal等［24］發(fā)現(xiàn),在鼻息肉組織中，ILC2s與嗜酸性粒細胞共定位，共同培養(yǎng)可活化嗜酸性粒細胞并使其壽命延長，反之，活化的嗜酸性粒細胞又促進ILC2s分泌IL-5。ILC2s具有可塑性，在IL-12作用下轉變?yōu)榉置贗FN-γ和IL-13的ILC1s，在IL-4的作用下又可轉變?yōu)镮LC2s［24］。ILC2s的可塑性可能是CRS異質性、炎癥復發(fā)和惡化的重要原因。鑒于此，激活ILC2s的上皮源性的細胞因子IL-25、IL-33和TSLP等可能成為生物治療的靶點。

初始CD4+ T細胞在不同的抗原、激素和細胞因子的調控下，分化為分泌不同細胞因子的Th1、Th2、Th17和調節(jié)性T細胞(Treg細胞)，執(zhí)行不同的功能。Th1細胞分泌IFN-γ，參與細胞介導的免疫應答；Th2細胞分泌IL-4、IL-5和IL-13，參與體液免疫應答；Treg細胞分泌TGF-β和IL-10，參與免疫調節(jié)；Th17分泌IL-6和IL-17，參與炎癥反應和自身免疫性疾病。在以往的研究中，西方人群鼻息肉組織以Th2型炎癥為主，伴有大量效應細胞嗜酸性粒細胞的浸潤［25］。有意思的是，亞洲人群及在美國的亞洲人后裔當中，呈現(xiàn)出多種炎癥類型的特點，包括中性粒細胞浸潤為主的Th1/Th17炎癥反應，在有些息肉組織中，也表現(xiàn)為Th17/Th2或Th2/Th1/Th17混合炎癥類型，嗜酸性粒細胞鼻息肉中也同時有中性粒細胞浸潤［26-27］。最近，歐洲的一項多中心病例對照研究將173例CRS患者按細胞因子的表達水平的不同分為10個內(nèi)在型組群（cluster），并探討內(nèi)在型與CRS臨床表現(xiàn)型的關系［28］，研究結果表明其中4個組群低水平或不表達IL-5、IgE、嗜酸性粒細胞陽離子蛋白（ECP）和白蛋白，其余6個組群中高表達這些分子標志物。在IL-5陰性的組群中，3個組群表現(xiàn)為CRS不伴鼻息肉，1個組群表現(xiàn)為表達Th17細胞因子譜的CRS不伴鼻息肉和伴鼻息肉的混合型。中度表達IL-5的組群呈現(xiàn)為CRS不伴鼻息肉和伴鼻息肉的混合表現(xiàn)型且哮喘發(fā)生率增加。高表達IL-5的組群幾乎無一例外的是CRS伴鼻息肉的表現(xiàn)型且哮喘的發(fā)生率明顯增加。目前，已有研究表明IL-5的單克隆抗體（reslizumab；mepolizumab）能縮小鼻息肉的體積，減少鼻腔分泌物，降低Lund-MacKay評分（鼻竇CT評分）［3-4］。隨著研究的深入，有望能根據(jù)不同的炎癥類型的內(nèi)在型特點找到更多的或者更為合適的分子標志物作為個體化生物治療的新靶點。

4  炎癥介質白三烯

阿司匹林不耐受三聯(lián)征的患者臨床表現(xiàn)為鼻息肉、支氣管哮喘以及對阿司匹林或其他抑制COX-1的藥物不耐受，以往的研究結果表明，這類患者在CRS伴鼻息肉患者中所占的比例為9.7%，病情嚴重且容易術后復發(fā)［31］。從內(nèi)在型的角度看，這類患者發(fā)病與酶缺陷所致的代謝障礙相關，由于COX酶功能降低，上調了5-脂氧合酶和白三烯C4 (LTC4)的合成，炎癥介質白三烯濃度的升高與其下游效應細胞肥大細胞和嗜酸性粒細胞的聚集密切相關［32］。由于白三烯在這類患者發(fā)病機制中的重要作用，其可作為CRS這一內(nèi)在型的分子標志物。以抗白三烯為治療靶點，使用白三烯受體拮抗劑或5脂氧合酶抑制劑可有效改善CRS伴鼻息肉患者的肺功能，抑制鼻息肉體積增長，改善患者生活質量［33］。近來研究表明，激活的血小板可聚集血小板黏附白細胞，這些白細胞分泌的介質誘導LTC4合成酶的表達［34］，因此以血小板為治療靶點有望成為白三烯介導的CRS治療的新方法。

CRS是高度異質性疾病，不同患者發(fā)病的免疫病理機制存在顯著差異。CRS內(nèi)在型的研究有助于指導CRS的臨床診療，為新技術新方法的探索提供理論依據(jù)。隨著各種研究的深入，計算機大數(shù)據(jù)分析的應用，期望不久的將來CRS內(nèi)在型能夠科學精準地指導CRS臨床診療。