硬皮病 目前，系統(tǒng)性硬化癥的確切病因尚不清楚，但是，研究表明其發(fā)病可能與遺傳及環(huán)境因素有關。

1.遺傳因素

盡管系統(tǒng)性硬化癥不是按經典孟德爾規(guī)律遺傳，但遺傳因素依然是目前為止發(fā)現(xiàn)的最大危險因素。

2.環(huán)境因素

包括藥物如博來霉素等可誘發(fā)纖維化，使用博來霉素誘發(fā)小鼠發(fā)生皮膚硬化充分證明其致病性。此外病毒感染等如巨細胞病毒、EB病毒等均被懷疑與系統(tǒng)性硬化癥發(fā)病有關。

近年來，幽門螺桿菌在系統(tǒng)性硬化癥發(fā)病中的作用備受關注，研究表明，系統(tǒng)性硬化癥患者血清中幽門螺桿菌抗體陽性率高于常人，提示幽門螺桿菌可能參與系統(tǒng)性硬化癥發(fā)病。

3.化學物品

如聚氯乙烯、有機溶劑、硅、二氧化硅、環(huán)氧樹脂等也被懷疑可能參與系統(tǒng)性硬化癥發(fā)病。

根據皮膚受累的情況不同，系統(tǒng)性硬化癥可分為：

1.彌漫性硬皮病

除面部、肢體遠端和近端外，皮膚增厚還累及軀干。

2.局限性硬皮病

皮膚增厚限于肘（膝）的遠端，但可累及面部和頸部。

3.無皮膚硬化的硬皮病

臨床無皮膚增厚表現(xiàn)。但有特征性的內臟表現(xiàn)和血管及血清學異常。

4.重疊綜合征

上述3種情況中任一種與診斷明確的類風濕關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性肌炎和（或）皮肌炎同時出現(xiàn)。

5.未分化結締組織病

雷諾現(xiàn)象伴系統(tǒng)性硬化癥的臨床和（或）血清學特點，但無系統(tǒng)性硬化癥的皮膚增厚和內臟異常。

其中，CREST綜合征是指鈣化、雷諾現(xiàn)象、食管運動障礙、硬指和毛細血管擴張。

2018年5月11日，國家衛(wèi)健委、科技部、工信部、國家藥監(jiān)局、國家中醫(yī)藥局五部門聯(lián)合下發(fā)《關于公布第一批罕見病目錄的通知》，硬皮病已納入首批國家版罕見病目錄。^[1]

1.早期癥狀

系統(tǒng)性硬化癥最多見的初期表現(xiàn)是雷諾現(xiàn)象和肢端、面部腫脹，并有手指皮膚逐漸增厚。部分病例首發(fā)癥狀為雷諾現(xiàn)象，雷諾現(xiàn)象可先于硬皮病的其他癥狀（手指腫脹、關節(jié)炎、內臟受累）1～2年或與其他癥狀同時發(fā)生。胃腸道功能紊亂（胃燒灼感和吞咽困難）或呼吸系統(tǒng)癥狀等偶爾也是本病的首發(fā)表現(xiàn)?；颊咂鸩∏翱捎胁灰?guī)則發(fā)熱、食欲減退和體重下降等。

2.皮膚

幾乎所有病例皮膚硬化都從手開始。手指、手背發(fā)亮、緊繃，手指褶皺消失，汗毛稀疏，繼而面部和頸部受累?；颊呱闲夭亢图绮坑芯o繃感。頸前可出現(xiàn)橫向厚條紋，仰頭時，患者會感到頸部皮膚緊繃，其他疾病很少有這種現(xiàn)象。面部皮膚受累可表現(xiàn)為典型的硬皮病面容，表現(xiàn)為：面具臉；口周出現(xiàn)放射性條紋，口唇變薄，鼻端變尖，張口受限。受累皮膚可有色素沉著或色素脫失。皮膚病變可局限在手指（趾）和面部，或向心性擴展，累及上臂、肩、前胸、背、腹和腿。有的可在幾個月內累及全身皮膚，有的在數(shù)年內逐漸進展，有些呈間歇性進展。臨床上皮膚病變可分為水腫期、硬化期和萎縮期，水腫期皮膚呈非可凹性腫脹，觸之有堅韌感；硬化期皮膚呈蠟樣光澤，緊貼于皮下組織，不易捏起；萎縮期淺表真皮變薄變脆，表皮松弛。

3.骨和關節(jié)

由于皮膚增厚且與其下關節(jié)緊貼，致使關節(jié)攣縮和功能受限。由于腱鞘纖維化，當受累關節(jié)主動或被動運動時，特別在腕、踝和膝處，可覺察到皮革樣摩擦感。部分患者可以出現(xiàn)關節(jié)炎癥，其中一些病例可有侵襲性關節(jié)病變。由于長期慢性指（趾）缺血，可發(fā)生指（趾）端骨溶解。X線片表現(xiàn)關節(jié)間隙狹窄和關節(jié)面骨硬化。

4.消化系統(tǒng)

消化道受累為硬皮病最常見的內臟損害。消化道的任何部位均可受累，其中食管受累最常見，肛門和直腸次之，小腸和結腸較少。

（1）口腔張口受限，繼發(fā)干燥綜合征后出現(xiàn)牙周間隙增寬，牙齦萎縮，牙齒脫落。

（2）食管食管下部擴約肌功能受損可致胸骨后灼熱感和反酸。長期可引起糜爛性食管炎、出血、食管下部狹窄等并發(fā)癥。下2/3食管蠕動減弱可引起吞咽困難和吞咽痛。組織病理示食管平滑肌萎縮、黏膜下層和固有層纖維化，黏膜呈不同程度變薄和糜爛。食管的營養(yǎng)血管呈纖維化改變。1/3硬皮病患者可發(fā)生Barrett食管，這些患者發(fā)生腺癌等并發(fā)癥的危險性增高。食管功能可用食管測壓、鋇餐造影和胃鏡等方法檢查。

（3）小腸?？梢鸶雇础⒏篂a、體重下降和營養(yǎng)不良。營養(yǎng)不良是由于腸蠕動緩慢，微生物在腸液中過度增長所致，應用四環(huán)素等廣譜抗生素常能奏效。偶可出現(xiàn)假性腸梗阻。表現(xiàn)為腹痛、腹脹和嘔吐。與食管受累相似，纖維化和肌肉萎縮是產生這些癥狀的主要原因。腸壁黏膜肌層變性，空氣進入腸壁黏膜下面之后，可發(fā)生腸壁囊樣積氣征。

（4）大腸鋇灌腸可發(fā)現(xiàn)10%～50%的患者有大腸受累，但臨床癥狀往往較輕。累及后可發(fā)生便秘、下腹脹滿、偶有腹瀉。由于腸壁肌肉萎縮，在橫結腸、降結腸可有較大開口的特征性腸炎（憩室），如肛門括約肌受累，可出現(xiàn)直腸脫垂和大便失禁。CREST綜合征患者可發(fā)生膽汁性肝硬化。

5.肺部

在硬皮病中肺臟受累普遍存在。最常見的癥狀為運動時氣短、活動耐受量減低和干咳。肺間質纖維化和肺動脈血管病變可同時存在，但往往是其中一種占主導地位。

6.心臟

臨床表現(xiàn)為氣短、胸悶、心悸、水腫。臨床檢查可有室性奔馬律、竇性心動過速和充血性心力衰竭，偶可聞及心包摩擦音。超聲心動圖顯示約半數(shù)病例有心包肥厚或積液，但臨床心肌炎和心包填塞不多見。

7.腎臟

硬皮病的腎臟病變以葉間動脈、弓形動脈及小動脈最為顯著，其中最主要的是小葉間動脈。血管內膜有成纖維細胞增生、黏液樣變、酸性黏多糖沉積及水腫；血管平滑肌細胞發(fā)生透明變性；血管外膜及周圍間質均有纖維化；腎小球基底膜不規(guī)則增厚。硬皮病腎臟病變臨床表現(xiàn)不一，部分患者有多年皮膚及其他內臟受累而無腎損害的臨床現(xiàn)象；有些在病程中出現(xiàn)腎危象，即突然發(fā)生嚴重高血壓和急進性腎功能衰竭。如不及時處理，常于數(shù)周內死于心力衰竭及尿毒癥。雖然腎危象初期可無癥狀，但大部分患者感疲乏加重，出現(xiàn)氣促、嚴重頭痛、視物模糊、抽搐、神志不清等癥狀。實驗室檢查發(fā)現(xiàn)肌酐增高、蛋白尿和（或）鏡下血尿，可有微血管溶血性貧血和血小板減少。