作者：Voorneveld PW

出處：Gastroenterology. 2014 Jul;147(1):196-208.e13.

背景與目的　　　

　　結(jié)直腸癌（CRC）中的SMAD4經(jīng)常發(fā)生缺失，這與轉(zhuǎn)移的發(fā)展和預(yù)后不良有相關(guān)性。人們認(rèn)為SMAD4缺失可改變轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β信號(hào)傳導(dǎo)從而促進(jìn)腫瘤發(fā)展。然而，SMAD4也是骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）信號(hào)通路的核心組成部分，人類基因研究發(fā)現(xiàn)BMP信號(hào)通路是CRC發(fā)病的原因。我們研究BMP信號(hào)通路的變化對(duì)CRC細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移能力的影響，以及人腫瘤樣品中該通路的構(gòu)成變化。

方法

　　我們激活SMAD4陽(yáng)性和SMAD4陰性CRC細(xì)胞的BMP信號(hào)通路（HCT116，HT-29，SW480和LS174T）；SMAD4穩(wěn)定表達(dá)或利用慢病毒載體敲除。我們研究對(duì)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化標(biāo)志物的影響，以及對(duì)細(xì)胞轉(zhuǎn)移、侵襲和侵襲偽足形成的影響。我們通過(guò)激酶活性試驗(yàn)確定與SMAD4無(wú)關(guān)的BMP信號(hào)通路的特點(diǎn)，并且應(yīng)用抑制劑篩查來(lái)識(shí)別可以調(diào)節(jié)CRC細(xì)胞轉(zhuǎn)移的通路。我們選擇患有原位轉(zhuǎn)移腫瘤的免疫功能低下（CD-1 Nu）的小鼠進(jìn)行試驗(yàn)，研究ROCK抑制劑Y-27632的效果。應(yīng)用免疫組化法檢測(cè)人結(jié)直腸腫瘤中的BMPR1a、BMPR1b、BMPR2和SMAD4；這些都與患者的生存時(shí)間有關(guān)。

結(jié)果

　　SMAD4陰性細(xì)胞中BMP信號(hào)通路的激活會(huì)改變上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化標(biāo)志物的蛋白質(zhì)和mRNA水平，并增加細(xì)胞轉(zhuǎn)移、侵襲和侵襲偽足的形成。敲除SMAD4陰性細(xì)胞中的BMP受體將降低其體外侵襲能力。與SMAD4無(wú)關(guān)的BMP信號(hào)通路通過(guò)ROCK和LIMK激活Rho信號(hào)通路。ROCK的藥物抑制劑可降低小鼠結(jié)直腸移植瘤的轉(zhuǎn)移。結(jié)直腸腫瘤中缺失SMAD4與生存時(shí)間的降低有關(guān)；我們發(fā)現(xiàn)這種關(guān)聯(lián)依賴于BMP受體的表達(dá)，但是與轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β受體無(wú)關(guān)。

結(jié)論

　　結(jié)直腸癌細(xì)胞缺失SMAD4會(huì)導(dǎo)致BMP信號(hào)通路從抑制腫瘤變換為促進(jìn)轉(zhuǎn)移。在結(jié)直腸腫瘤中，SMAD4缺失和BMP受體正常表達(dá)的同時(shí)發(fā)生與患者生存時(shí)間減少相關(guān)。與SMAD4無(wú)關(guān)的BMP信號(hào)通路的干擾試劑可能將被用于CRC治療，例如ROCK抑制劑。

美國(guó)羅格斯大學(xué)Grace Guo教授對(duì)此文的精彩點(diǎn)評(píng)：

　　在該研究中，作者發(fā)現(xiàn)在敲除SMAD4的結(jié)直腸癌（CRC）細(xì)胞中，骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）信號(hào)通路的激活將會(huì)改變上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化標(biāo)志物的蛋白質(zhì)和mRNA水平，并增加細(xì)胞轉(zhuǎn)移、侵襲和侵襲偽足的形成。他們還表示，若SMAD4缺失，通過(guò)激活與SMAD4無(wú)關(guān)的BMP信號(hào)通路中的廣泛途徑，BMP信號(hào)通路可變?yōu)榍稗D(zhuǎn)移。這包括多種下游信號(hào)傳導(dǎo)途徑的激活，如Rho/ ROCK/ LIMK途徑。他們還表示，與SMAD4缺失相關(guān)的預(yù)后較差是由BMP信號(hào)通路引起，而不是TGFβ信號(hào)通路引起的?？偟膩?lái)說(shuō)，這些研究結(jié)果表明，ROCK抑制劑可能是一個(gè)治療SMAD4缺失的CRC患者亞組的新方法。

　　以上點(diǎn)評(píng)來(lái)自F1000專家Grace Guo教授，更多評(píng)論請(qǐng)下載“腫瘤評(píng)論”手機(jī)APP進(jìn)行查閱。

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