2017年，國內(nèi)外在不同時間發(fā)布了乳腺癌臨床指南與共識。上半年有NCCN指南2017V1/V2/V3、ST. Galllen 2017年共識；下半年召開了ABC4 共識會議，對指南與共識進(jìn)行了部分更新；國內(nèi)也發(fā)布了中國抗癌協(xié)會乳腺癌專委會治療指南規(guī)范(2017版)、中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）乳腺癌診療指南(2017.V1)。

在世界范圍內(nèi)，診療技術(shù)的進(jìn)步極大改善了乳腺癌患者的生存。世界衛(wèi)生組織下的腫瘤研究所2012年公布的全球腫瘤發(fā)病情況統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，1975-2010年間乳腺癌的年齡標(biāo)化發(fā)病率（每100,000人）呈逐年上升趨勢，亞太地區(qū)的絕對發(fā)病人數(shù)少于歐美國家；1975-2010年間，歐美以及大洋洲的年齡標(biāo)化死亡率（每100,000人）在20世紀(jì)90年代之后呈下降趨勢，亞太地區(qū)除以色列外呈上升趨勢。中國2012、2015年發(fā)布了全國腫瘤的統(tǒng)計(jì)情況顯示，乳腺癌發(fā)病率、死亡率呈逐年上升趨勢。

2017年，國際指南與共識更多涉及到乳腺癌治療的“升級”與“降級”。2017 ST. Galllen早期乳腺癌初始治療特別提到分子分型和不同治療方式下的早期乳腺癌“升級”與“降級”治療。在這方面不同指南之間存在一定的共識與爭議。

本期CSCO醫(yī)鄰網(wǎng)腫瘤云學(xué)院課程中，天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院的佟仲生教授分享了2017年乳腺癌臨床治療指南與共識的更新與解讀，我們對其內(nèi)容進(jìn)行了文字版整理，由于內(nèi)容非常詳實(shí)，將分為三部分呈現(xiàn)，文末備有完整版課程觀看方式，相信學(xué)習(xí)完你一定會有所收獲。

NCCN指南2017V3對于HER2陽性乳腺癌的輔助治療做了兩點(diǎn)更新：1、對于淋巴結(jié)陽性的患者的輔助治療，增加化療聯(lián)合曲妥珠單抗和帕妥珠單抗雙靶向治療的推薦。2、備注中提到，對于HR+，復(fù)發(fā)風(fēng)險較高的患者，在完成標(biāo)準(zhǔn)的包含曲妥珠單抗輔助治療后，可考慮序貫來那替尼強(qiáng)化治療。NCCN指南2017V3更新的證據(jù)來自兩項(xiàng)臨床研究。

APHINITY研究

研究中使用曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗加化療輔助治療HER2陽性早期乳腺癌，納入術(shù)后的HER2陽性淋巴結(jié)陽性或高危淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者，隨機(jī)分為兩組，雙靶向組采用化療+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗，對照組使用化療+曲妥珠單抗+安慰劑，然后隨訪10年，主要終點(diǎn)為無浸潤性疾病生存（iDFS），次要終點(diǎn)為無復(fù)發(fā)間期等。

隨訪4年的研究結(jié)果顯示，雙靶向組iDFS為92.3%，優(yōu)于對照組為90.6%，絕對獲益：1.7%，分層HR=0.81；淋巴結(jié)陽性和激素受體陰性（HR-）亞組中， 組間iDFS差異更加明顯；安全性方面，兩組的主要心臟事件終點(diǎn)沒有顯著差異；，兩組的健康相關(guān)生活質(zhì)量同樣沒有差異。

ExteNET研究

研究納入HER2+乳腺癌患者，既往輔助曲妥珠單抗+化療，隨機(jī)分為兩組，一組使用來那替尼，另一組使用安慰劑。隨訪5年，主要終點(diǎn)為iDFS，次要終點(diǎn)為至遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)時間等。

5年隨訪結(jié)果顯示，來那替尼組的iDFS為90.2%，優(yōu)于安慰劑組的87.7%；HR陽性亞組中，來那替尼組的iDFS顯著優(yōu)于安慰劑組，HR陰性亞組中兩者沒有差異；對于長期安全性和HRQoL，治療中止后報告的嚴(yán)重不良事件沒有證據(jù)表明來那替尼的長期毒性，特別是沒有增加癥狀性心臟毒性或第二原發(fā)腫瘤，有來那替尼相關(guān)腹瀉的長期后果；在治療第一個月期間，來那替尼治療出現(xiàn)短暫的HRQoL降低，可能是由于治療相關(guān)的腹瀉，隨后其逐步回歸到基線。

對于HR陽性患者的治療，NCCN指南2016V2中，對于復(fù)發(fā)或IV期轉(zhuǎn)移性乳腺癌，絕經(jīng)前患者通過激素受體陽性的調(diào)節(jié)劑達(dá)到絕經(jīng)后狀態(tài)，再給予治療；對于絕經(jīng)后患者，指南推薦了很多藥物，如甾體類、非甾體類、AI，依維莫司聯(lián)合依西美坦，CDK4/6抑制劑等。

NCCN指南2017V2，提到對于絕經(jīng)后患者選擇性使用激素受體下調(diào)劑，主要指氟維司群。

NCCN指南2017V3對這一部分做了較大的調(diào)整和細(xì)化，將HR陽性患者，分成了HER2+和HER2-兩部分，對于絕經(jīng)前患者，HER2陽性或陰性主要強(qiáng)調(diào)卵巢切除或卵巢功能抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療；對于絕經(jīng)后患者，HER2陰性主要增加了依維莫司聯(lián)合AI或他莫昔芬的推薦以及一系列CDK4/6抑制劑的推薦，HER2陽性患者，建議AI±曲妥珠單抗、AI±拉帕替尼、AI±拉帕替尼聯(lián)合曲妥珠單抗，以及氟維司群±曲妥珠單抗和他莫昔芬±曲妥珠單抗都是可選擇的方案。

CDK4/6抑制劑：新的藥物獲批

新藥Palbociclib、Ribociclib、Abemaciclib在2015-2017年批準(zhǔn)上市，在HR+/HER2-晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌一線、二線治療中有很強(qiáng)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。一線治療研究結(jié)果顯示，三種藥物的效果相當(dāng)。

MONALEESA-7研究：首個CDK4/6一線用于絕經(jīng)前患者的III期臨床研究

這是Ribociclib和他莫昔芬/NSAI+戈舍瑞林的III期安慰劑對照研究，主要針對絕經(jīng)前患者，主要研究終點(diǎn)為PFS（研究者評估）。結(jié)果顯示，Ribociclib組的PFS為23.8個月，顯著優(yōu)于對照組的12個月；亞組分析顯示，Ribociclib組都優(yōu)于對照組；Ribociclib 組患者報告的結(jié)果也顯著優(yōu)于對照組。

二線研究

CDK4/6抑制劑的二線研究主要有四個，PALOMA-3、MONARCH-2、MONALEESA-3、MONARCH-1研究。四項(xiàng)研究采用不同的CDK4/6抑制劑，結(jié)果顯示比安慰劑組的PFS延長5-7個月。

CDK4/6抑制劑：目前的定位

CDK4/6抑制劑的3個已上市藥物均可改善PFS，是絕經(jīng)前或后女性一線治療的標(biāo)準(zhǔn)選擇，客觀緩解率>50%。MONALEESA-7研究顯示，無論聯(lián)合哪種內(nèi)分泌藥物，絕經(jīng)前女性都獲益。除了少數(shù)例外，一線化療應(yīng)該限制在內(nèi)臟危象的患者。

二線治療中，難治性絕經(jīng)前或絕經(jīng)后女性標(biāo)準(zhǔn)治療，PALOMA-3研究證實(shí)氟維司群+Palbociclib，MONARCH-2研究證實(shí)氟維司群+Abemaciclib。

內(nèi)分泌和化療治療前患者使用Abemaciclib單藥持續(xù)性緩解（MONARCH-1；包括女性和男性）。

CDK4/6抑制劑：尚待解決的問題

目前，CDK4/6抑制劑仍有很多未解決的問題，如較長期的隨訪是否出現(xiàn)OS獲益？能否找到預(yù)測CDK4/6抑制劑獲益的標(biāo)志物？患者發(fā)生CDK4/6抑制劑耐藥的機(jī)制是什么，與細(xì)胞周期是否有關(guān)等？CDK4/6抑制劑與AI聯(lián)合，以及與氟維司群聯(lián)合有很好效果，臨床試驗(yàn)中還有哪些其他聯(lián)合方案？這些問題都還需要進(jìn)一步的研究。

對于ER+/HER2+轉(zhuǎn)移性乳腺癌，2017年ABC4 共識進(jìn)行了一些更新。對于內(nèi)分泌治療優(yōu)先于化療的高度選擇的ER+/HER2+MBC患者，內(nèi)分泌治療應(yīng)聯(lián)合抗HER2治療(曲妥珠單抗或拉帕替尼)，聯(lián)合治療較單純內(nèi)分泌治療有PFS獲益 (即“無化療時間”)。

2017年ABC4 共識新增：對于接受內(nèi)分泌+抗HER2治療的高度選擇的ER+/HER2+MBC患者，可以考慮雙靶向治療(聯(lián)合帕妥珠單抗或拉帕替尼)，該方案可進(jìn)一步延長PFS。但決策時必須權(quán)衡更高的副反應(yīng)，更多的花費(fèi)，以及迄今缺乏OS獲益的情況。

PERTAIN研究

研究納入絕經(jīng)后HER2+/HR+ LA/MBC患者，既往未接受過針對晚期疾病的全身非激素類抗癌藥物，隨機(jī)分為兩組，隨機(jī)前必需明確化療選擇，一組（P+T+AI）接受帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+ AI或多西他賽或紫杉醇，另一組（T+AI）使用曲妥珠單抗+ AI或多西他賽或紫杉醇。初步結(jié)果顯示，P+T+AI組的中位PFS為18.89個月，優(yōu)于T+AI組的15.8個月。

ALTERNATIVE研究

研究納入絕經(jīng)后ER+和/或PgR+、HER2+的MBC患者，按1:1:1隨機(jī)分三組，一組接受拉帕替尼(LAP)+曲妥珠單抗(TRAS)+ AI，一組接受TRAS+AI，另一組接受LAP+AI。初步結(jié)果顯示，LAP+TRAS+AI 組的中位PFS為11個月，顯著優(yōu)于TRAS+AI為5.7個月。

奧拉帕尼在國外已經(jīng)上市，主要治療難治性的卵巢癌，特別是BRCA1/2有突變?nèi)巳骸CCN指南2017V3中，HER陰性BRCA1/2陽性患者可以考慮奧拉帕尼治療。

OlympiAD 研究

研究納入HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌，ER陽性和/或PR +或TNBC患者，既往蒽環(huán)類和紫杉類藥物，按2:1隨機(jī)分組，一組使用奧拉帕尼，另一組使用醫(yī)生選擇的化療方案(TPC)，卡培他濱，艾日布林，或長春瑞濱，主要終點(diǎn)為PFS。結(jié)果顯示，奧拉帕尼組的中位PFS為7個月，顯著優(yōu)于TPC化療組的4.2個月。

其他研究

很多關(guān)于PARP抑制劑的臨床研究正在進(jìn)行中，初步結(jié)果顯示PARP抑制劑應(yīng)該選擇優(yōu)勢人群，特別是有BRCA1/2突變，TNBC，或含鉑治療。PARP抑制劑與PD-L1抑制劑的聯(lián)合治療的研究也正在進(jìn)行中。

 總 結(jié)