一項全球性研究已經(jīng)確定了可以提高免疫系統(tǒng)對抗腫瘤能力的腸道細(xì)菌，該發(fā)現(xiàn)應(yīng)有助于改善和個性化癌癥的免疫療法治療。歡迎大家點擊右邊+按鈕關(guān)注我們

一、腸道細(xì)菌改善免疫療法治療癌癥

免疫療法是增加身體自身應(yīng)對疾病能力的治療的總稱。 這樣的治療使用稱為免疫檢查點抑制劑的藥物，這些阻斷癌細(xì)胞產(chǎn)生的蛋白質(zhì)，保護(hù)它們免受免疫細(xì)胞的攻擊。

然而，并非所有癌癥病例都對免疫檢查點抑制劑的治療有反應(yīng)，并且這些藥物也會引起嚴(yán)重的副作用。

新的Nature Communications 研究揭示了有助于確定哪些人最有可能從免疫檢查點抑制劑治療中獲益的信息。該信息涉及腸道細(xì)菌與免疫系統(tǒng)相互作用以影響其抗癌能力的分子機(jī)制。

位于加利福尼亞州拉霍亞的Sanford Burnham Prebys醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)研究所領(lǐng)導(dǎo)了這項研究的大型國際團(tuán)隊，該團(tuán)隊還參與了與三家醫(yī)院的合作。

二、腸道細(xì)菌、免疫系統(tǒng)一起改善黑色素瘤

Thomas Gajewski是伊利諾伊州芝加哥大學(xué)的癌癥免疫治療教授，并沒有參與調(diào)查。他將研究描述為“擴(kuò)大”免疫療法受益人數(shù)的“重要一步”。

研究人員發(fā)現(xiàn)了11株腸道細(xì)菌，它們與免疫系統(tǒng)的相互作用有助于減緩小鼠黑色素瘤的生長。

三、未折疊蛋白反應(yīng)（UPR）的信號通路是關(guān)鍵

此外，他們還強(qiáng)調(diào)了一種稱為未折疊蛋白反應(yīng)（UPR）的信號通路，它是腸道細(xì)菌與免疫系統(tǒng)抗腫瘤作用能力之間的主要聯(lián)系。

UPR是一種細(xì)胞過程，通過清除那些導(dǎo)致折疊錯誤細(xì)胞來幫助保持蛋白質(zhì)種群的穩(wěn)定和健康強(qiáng)調(diào) 。

研究人員發(fā)現(xiàn)，黑色素瘤患者的UPR活性較低，其癌癥對免疫檢查點抑制劑有反應(yīng)。

他們認(rèn)為，這突出了UPR活動作為選擇更有可能從免疫檢查點治療中受益的黑色素瘤患者的潛在標(biāo)志。

“通過這些結(jié)果，”Sanford Burnham Prebys教授資深研究作者Ze'ev Ronai說，“他們確定了一系列可以開啟抗腫瘤免疫力的細(xì)菌菌株，以及可用于對患有黑色素瘤的人進(jìn)行分層的生物標(biāo)記物選擇檢查點抑制劑治療。“

四、改進(jìn)檢查點抑制劑治療提高效果

雖然比大多數(shù)類型的皮膚癌更罕見，但黑素瘤最有可能侵入附近的組織并擴(kuò)散到身體的其他部位，它的傳播趨勢使黑色素瘤成為一種嚴(yán)重且可能危及生命的癌癥。

黑色素瘤占所有皮膚癌的1％左右，但卻是皮膚癌死亡人數(shù)最多的原因。

免疫檢查點抑制劑治療對提高黑色素瘤患者的生存率有顯著影響，但癌癥一旦傳播就會導(dǎo)致死亡的高風(fēng)險。

即使醫(yī)生將免疫檢查點治療與其他治療相結(jié)合，它們也僅適用于所有病例的一半左右。此外，患有反應(yīng)性癌癥的人仍可能經(jīng)歷自身免疫反應(yīng)，有限的反應(yīng)持續(xù)時間，甚至對治療的抵抗力。

最近的研究增加了越來越多的證據(jù)表明腸道微生物可以影響免疫療法的有效性。例如，過去的研究表明，一些腸道細(xì)菌菌株可以提高治療效果，而某些抗生素和益生菌可以減少它。

五、有用的小鼠模型證明腸道菌群作用

對于他們的調(diào)查，Ronai教授和他的同事使用缺乏RING指蛋白5（RNF5）的小鼠，這有助于細(xì)胞去除錯誤折疊的蛋白質(zhì)。

他們發(fā)現(xiàn)，只要這些小鼠的免疫系統(tǒng)和腸道微生物群體健康且完好無損，這些小鼠就可以阻止黑色素瘤的生長。

然而，如果他們將缺乏RNF5的小鼠與缺乏蛋白質(zhì)的小鼠一起飼養(yǎng)，或者如果他們用抗生素治療它們，那么這些動物就失去了對抗黑色素瘤的能力。這表明腸道微生物在抗腫瘤免疫防御中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。

六、 11種腸道細(xì)菌減少腫瘤

進(jìn)一步的研究表明免疫系統(tǒng)的幾個組成部分參與腸道、免疫和腸道細(xì)胞中UPR的減少足以激活免疫細(xì)胞。

使用先進(jìn)的技術(shù)，該團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)RNF5沉默的小鼠有11種腸道細(xì)菌的更多種群。當(dāng)他們將這些菌株移植到?jīng)]有腸道細(xì)菌的無菌小鼠時，它們會引發(fā)抗腫瘤反應(yīng)并減少黑色素瘤的生長。

在最后一組測試中，研究小組確認(rèn)了三組患有黑色素瘤的組織樣本的結(jié)果，然后接受檢查點抑制劑治療。

這些測試顯示對治療的反應(yīng)與UPR組分的水平相關(guān)，這表明這些可以作為潛在的生物標(biāo)志物來預(yù)測哪些人最有可能從免疫療法中受益。

七、未來進(jìn)一步研究目標(biāo)

研究人員現(xiàn)在計劃確定腸道細(xì)菌產(chǎn)生的抗腫瘤分子。然后，他們打算測試分子的抗腫瘤能力，并找出哪些益生菌可能會增加黑素瘤患者的有效性。

羅奈教授說，還有另一個角度，他們希望探索。在研究期間，他們注意到缺乏RNF5的小鼠對腸道炎癥更敏感，這也是一些檢查點療法的副作用。

他補充說，或許團(tuán)隊可以使用“這種強(qiáng)大的模型”，找出如何解決“自身免疫與抗腫瘤免疫之間的平衡”，以幫助更多人從免疫療法中受益。

“我們的研究建立了微生物組和抗腫瘤免疫之間的正式聯(lián)系，并指出了菌群與免疫系統(tǒng)在這一過程中的作用，回答了該領(lǐng)域長期以來一直尋求的問題。”