研究揭示腸道微生物如何提高腫瘤免疫治療療效

生物_醫(yī)藥_科研 2019-04-03

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免疫檢查點抑制劑的出現(xiàn)是癌癥免疫治療的一個重大突破。它通過“釋放人體免疫系統(tǒng)的剎車”，以發(fā)動有效的腫瘤攻擊。然而，這些治療并不適用于每個人，而且常常伴隨著嚴重的副作用。因此，根據(jù)對免疫檢查點抑制劑的潛在反應(yīng)將患者分層可以使癌癥治療個性化。在研究抗腫瘤免疫的調(diào)節(jié)時(當(dāng)免疫系統(tǒng)對抗腫瘤時)腸道微生物群顯示出了重要性，然而潛在的分子機制仍然不甚清楚。

現(xiàn)在，由Sanford Burnham Prebys的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的40多名科學(xué)家和三家醫(yī)院在全球范圍內(nèi)開展的一項合作，證明了腸道微生物群與免疫系統(tǒng)抗癌能力之間的因果關(guān)系。研究人員一起鑒定了11株細菌的混合物，這些菌株激活了免疫系統(tǒng)，減緩了小鼠黑色素瘤的生長。這項研究還指出了未折疊蛋白反應(yīng)(UPR)的作用，這是一種維持蛋白質(zhì)健康(穩(wěn)態(tài))的細胞信號通路。在對免疫檢查點治療有反應(yīng)的黑色素瘤患者中，UPR減少，顯示了其可作為潛在的患者分層標記物。這項研究發(fā)表在“自然通訊”雜志上。

“免疫療法延長了許多癌癥患者的壽命。然而，我們今天看到的令人難以置信的影響只是冰山一角。通過研究治療反應(yīng)與抗藥性的機制，我們最終可以增加受益于免疫療法的人數(shù)，“芝加哥大學(xué)AbbVie基金會癌癥免疫療法教授托馬斯·蓋杰斯基博士說?！斑@項研究為實現(xiàn)這一目標提供了重要的一步。研究人員已將UPR確定為腸道微生物群與抗腫瘤免疫之間的一個重要聯(lián)系。鑒于先前的工作表明宿主微生物在檢查點阻斷免疫治療的療效中起著因果作用，這一新發(fā)現(xiàn)將有助于選擇對治療有反應(yīng)的病人，并有助于指導(dǎo)新的治療進展?！?/span>

盡管免疫檢查點療法顯著提高了患者的存活率，但根據(jù)美國癌癥協(xié)會的數(shù)據(jù)，轉(zhuǎn)移性黑色素瘤仍然是皮膚癌中最致命的一種。即使作為聯(lián)合治療的一部分，免疫檢查點抑制劑僅能使大約一半的患者受益，這些反應(yīng)可能涉及自身免疫相關(guān)的副作用、有限的持久性(患者對治療的反應(yīng)時間長短)，有時還包括對治療的抵抗。越來越多的證據(jù)支持腸道微生物群在有效免疫治療中的作用：抗生素和選擇益生菌會降低治療效果，而某些細菌能提高療效。這項研究為這些觀察提供了新的視角。

“我們的研究建立了微生物組群和抗腫瘤免疫之間的正式聯(lián)系，并指出UPR在這一過程中的作用，這回答了這一領(lǐng)域長期尋求的問題，”這項研究的高級作者Ze'ev Ronai博士說，“這些結(jié)果還確定了一組可以啟動抗腫瘤免疫的細菌株和生物標記物，可用于對黑色素瘤患者進行分層，并使用特定的檢查點抑制劑進行治療。”

圖為Ze'ev Ronai博士

“無趣的”老鼠產(chǎn)生令人興奮的結(jié)果

Ronai致力于研究癌癥是如何應(yīng)對壓力并產(chǎn)生抗藥性的。作為這項工作的一部分，他和他的團隊正在研究一種缺乏無名指蛋白5(RNF5)基因的基因小鼠模型，該蛋白是一種泛素連接酶，有助于去除折疊不當(dāng)或受損的蛋白質(zhì)。雖然這些分子特征對目前的研究至關(guān)重要，但老鼠并沒有表現(xiàn)出任何外在的疾病跡象。

“我們稱它們?yōu)椤疅o趣的老鼠’，因為它們沒有顯著的表型，”Ronai說。

然而，缺乏RNF5的小鼠能夠抑制黑色素瘤腫瘤的生長，前提是它們有完整的免疫系統(tǒng)和腸道微生物群。用抗生素的混合物來治療這些小鼠，或者把它們與正常(野生型)老鼠安置一起，就可以消除抗腫瘤免疫表型，從而消除了腫瘤排斥反應(yīng)-表明腸道微生物群在抗腫瘤免疫中的重要作用。通過對參與這一過程的免疫成分進行定位，揭示了腸道環(huán)境中的多種免疫系統(tǒng)成分，包括Toll樣受體和選擇的樹突狀細胞。降低的的UPR通常在免疫和腸上皮細胞中被鑒定，且足以激活免疫細胞。降低的的UPR信號傳導(dǎo)也與小鼠腸道微生物群落的改變有關(guān)。

先進的生物信息學(xué)技術(shù)使科學(xué)家們能夠識別出11種在缺乏RNF5的小鼠腸道中富集的細菌菌株。將這11株細菌轉(zhuǎn)移到缺乏腸道細菌(無菌)的普通小鼠體內(nèi)，可誘導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)，延緩腫瘤生長。

為了證實該結(jié)果與人類疾病有關(guān)，科學(xué)家從3組患有轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的人群中獲得組織樣本，這些人隨后接受了免疫檢查點抑制劑治療。實際上，UPR組分(SXBP1、ATF4和BIP)的表達降低與對治療的反應(yīng)性相關(guān)，這表明存在潛在的預(yù)測生物標志物，用于選擇應(yīng)該接受免疫檢查點治療的患者。

接下來，科學(xué)家們計劃確定這些細菌產(chǎn)生了什么來減緩腫瘤的生長。通過測試這些代謝物確定它們增強抗腫瘤免疫的能力，同時可以據(jù)此判斷哪些是益生菌，然后在黑色素瘤患者腸道內(nèi)富集它們。

Ronai說，'我們認為這項研究適用于另一個與抗腫瘤免疫和自身免疫平衡有關(guān)的基本問題，因為缺乏RNF5的小鼠易發(fā)腸道炎癥-某些免疫檢查點療法的副作用，我們可以利用這個強大的模型來研究我們?nèi)绾卧谧泽w免疫和抗腫瘤免疫之間取得平衡，幫助更多的人受益于這些顯著的治療方法?！?/span>

參考文獻

Yan Li et al, Gut microbiota dependent anti-tumor immunity restricts melanoma growth in Rnf5?/? mice, Nature Communications (2019). DOI: 10.1038/s41467-019-09525-y