以往的觀點(diǎn)認(rèn)為靜脈系統(tǒng)疾病與動脈血管疾病有著不同的病理生理過程，即動脈和靜脈的疾病分離性。但在臨床工作中卻觀察到，患有靜脈血栓性疾病的同時(shí)動脈系統(tǒng)疾病的風(fēng)險(xiǎn)亦隨之升高。 自Prandoni等提出兩類疾病的相關(guān)性觀點(diǎn)，隨著近年來對靜脈系統(tǒng)血栓形成機(jī)制研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)靜脈血栓形成與傳統(tǒng)心血管疾病危險(xiǎn)因素有著一定的關(guān)聯(lián)，從而大膽假設(shè)靜脈系統(tǒng)疾病與動脈血管疾病可能有著共同的病理生理過程。 Circulation分別于2008與2016年發(fā)表了2篇關(guān)于靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）與傳統(tǒng)心血管疾病危險(xiǎn)因素關(guān)系的文章，通過對大量的現(xiàn)有研究進(jìn)行薈萃分析，得出的結(jié)論完全不同。目前，關(guān)于靜脈血栓形成與心血管疾病危險(xiǎn)因素是否有關(guān)聯(lián)尚存在爭議，本文就近十多年關(guān)于VTE與心血管疾病危險(xiǎn)因素的相關(guān)研究作一綜述。 一、VTE VTE包括深靜脈血栓形成（deep vein thrombosis，DVT）以及肺動脈血栓栓塞(pulmonary thromboembolism, PE)，或者二者兼有。19世紀(jì)中葉，德國病理學(xué)家Virchow提出VTE形成的三大因素： （1）血流速度的異常； （2）血管壁內(nèi)皮屏障作用的破壞； （3）血液成分改變導(dǎo)致高凝狀態(tài)。 該理論奠定了靜脈血栓研究的基石。隨著研究的不斷深入，對VTE的發(fā)病機(jī)制、診斷、治療以及預(yù)后的認(rèn)識均有了質(zhì)的飛躍。 已知與靜脈血栓形成相關(guān)的危險(xiǎn)因素包括：血流速度（長期臥床、制動、長途飛行、妊娠、腫瘤等），血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷（靜脈穿刺、中心靜脈置管、外傷、骨折、手術(shù)、急性感染等），血液成分的改變（口服激素與避孕藥等）。根據(jù)是否有繼發(fā)條件，將VTE分為原發(fā)性及繼發(fā)性，繼發(fā)性VTE指伴有明確的靜脈血栓形成的危險(xiǎn)因素，否則為原發(fā)性。本文主要討論原發(fā)性VTE。 目前尚不能精確計(jì)算出靜脈血栓性疾病在全球范圍的發(fā)病率。粗略估計(jì)在超過80歲的人群中，發(fā)病率從1/10萬增加到1%；男性略高于女性，女性在生育期間的總體發(fā)病率略有上升。根據(jù)美國的醫(yī)療保健索賠分析結(jié)果，VTE的年度醫(yī)療保健費(fèi)用從7 594~16 644美元，根據(jù)每年有30萬~60萬件醫(yī)療理賠事件計(jì)算，僅美國因靜脈血栓性疾病的年消耗在20億~100億美元。 二、心血管疾病及其傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素 心血管疾病主要指冠心病、卒中、外周血管疾病等。傳統(tǒng)心血管疾病危險(xiǎn)因素有高血壓、糖尿病、吸煙、血脂代謝異常、肥胖等。相對于許多新定義的心血管病危險(xiǎn)因素，如高同型半胱氨酸血癥、C反應(yīng)蛋白、教育水平、社會收入等，傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素與心血管疾病的關(guān)系已被確認(rèn)。心血管疾病病史是指既往有冠狀動脈疾病、卒中、外周血管疾病等。 三、傳統(tǒng)動脈疾病危險(xiǎn)因素與VTE 1．高血壓： 許多研究已證實(shí)，高血壓是許多疾病的共同危險(xiǎn)因素，例如冠狀動脈粥樣硬化性疾病、心力衰竭、腦血管疾病、慢性腎衰竭、心房顫動、肺動脈疾病等。Quist-Paulsen等的研究納入了515例首次診斷VTE的病例，經(jīng)過隨訪與對照組比較顯示，高血壓作為動脈疾病危險(xiǎn)因素與靜脈血栓性疾病呈負(fù)相關(guān)，分析認(rèn)為，在一定程度上血壓水平升高可降低VTE的風(fēng)險(xiǎn)。 Mahmoodi等也得出同樣的結(jié)論，但并未進(jìn)一步探討其機(jī)制。這與我們傳統(tǒng)的認(rèn)知可能是相悖的，比如目前認(rèn)為肥胖與VTE存在明顯相關(guān)性，可增加VTE的風(fēng)險(xiǎn)，該觀點(diǎn)在各類研究中被證實(shí)，然而肥胖同時(shí)也是高血壓的危險(xiǎn)因素，所以認(rèn)為高血壓可增加VTE風(fēng)險(xiǎn)的可能性更大。 但換一個(gè)角度分析，基礎(chǔ)血壓水平較高的人群中，同時(shí)合并心房顫動、缺血性卒中等風(fēng)險(xiǎn)增高，這部分研究對象服用抗血小板聚集、抗凝藥物的比例也較高。在這類基礎(chǔ)用藥的基礎(chǔ)上，VTE的風(fēng)險(xiǎn)會降低。但大部分研究在最終多因素回歸分析中，并沒有將服用藥物納入為影響因素。 另一方面，Holst等通過對18 954例觀察對象的前瞻性研究認(rèn)為，高舒張壓可增加VTE的風(fēng)險(xiǎn)；Zhang等對腫瘤患者長期隨訪，觀察到同時(shí)伴有高血壓的觀察組的VTE發(fā)生事件明顯高于不伴有高血壓組。 Prasad等設(shè)計(jì)的一項(xiàng)前瞻性研究中，502例觀察對象均明確伴有冠狀動脈血管內(nèi)皮損傷，平均隨訪6.3年。結(jié)果高血壓在伴有內(nèi)皮損傷組及無內(nèi)皮損傷組，血栓事件并無差異。也有其他臨床研究認(rèn)為兩者間并無確切的關(guān)系。 2．血脂代謝異常： 長期慢性炎癥反應(yīng)被認(rèn)為是血脂異常引起血管內(nèi)膜功能障礙的始動環(huán)節(jié)，高凝狀態(tài)、血小板聚集增多也與此有關(guān)。 部分研究發(fā)現(xiàn)血脂異常與VTE存在正相關(guān)；Ageno等通過21篇相關(guān)臨床研究的薈萃分析認(rèn)為，高膽固醇血癥及低水平的高密度脂蛋白膽固醇可增加VTE的風(fēng)險(xiǎn)，而低密度脂蛋白膽固醇與VTE并無明顯相關(guān)性。 在Prasad等的前瞻性研究中，502例觀察對象均明確伴有冠狀動脈血管內(nèi)皮損傷，平均隨訪6.3年，多因素分析結(jié)果顯示高脂血癥與VTE無關(guān)。 Wattanakit等對15340例無VTE病史且未使用抗血栓藥物治療的人群進(jìn)行長達(dá)15.5年的隨訪，共發(fā)生468例VTE事件，綜合年齡、性別、體重指數(shù)等影響因素后得出，甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和高密度脂蛋白膽固醇均與VTE事件無關(guān)。Holst等及Zhang等的研究均認(rèn)為血脂代謝異常不增加VTE的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)血脂與VTE的關(guān)系，目前的研究更傾向于二者間無明顯相關(guān)性。 在動脈系統(tǒng)中，血脂異常尤其是低密度脂蛋白膽固醇在進(jìn)入內(nèi)皮后容易被氧化，通過巨噬細(xì)胞以及平滑肌的作用下形成脂核，這是動脈硬化的初始環(huán)節(jié)。然而在靜脈系統(tǒng)，因?yàn)椴恍枰惺茴愃朴趧用}管壁的壓力，解剖結(jié)構(gòu)明顯異于動脈，缺乏中層的肌纖維系統(tǒng)，取而代之的相對完善的內(nèi)膜系統(tǒng)，使得靜脈內(nèi)膜不容易受脂質(zhì)的影響。 3．糖尿病： 在HUNT 2研究中，不認(rèn)為糖尿病增加了VTE的風(fēng)險(xiǎn)；Zhang等的人群研究中也認(rèn)為糖尿病不是VTE的危險(xiǎn)因素。Gariani等的薈萃分析認(rèn)為：糖尿病與VTE有相關(guān)性，但在糖尿病人群中VTE增加的風(fēng)險(xiǎn)主要來自于復(fù)合因素，而不是糖尿病對靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)的內(nèi)在影響。從統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)的總體特征來看，與未患糖尿病的患者相比，糖尿病患者的血栓風(fēng)險(xiǎn)確實(shí)升高，但若綜合其他因素考慮，這種關(guān)系則變得模糊了。 糖尿病可能與增加凝血因子水平及抑制內(nèi)源性纖維蛋白溶解有關(guān)；不論是糖尿病還是代謝綜合征，其導(dǎo)致靜脈血栓形成的始動因素均在于糖、脂代謝異常引起炎性病變，進(jìn)而導(dǎo)致血液的高凝狀態(tài)。 4．吸煙： 吸煙與眾多疾病相關(guān)，既往研究已證實(shí)吸煙可明顯增加腫瘤以及心血管疾病的發(fā)生率，腫瘤是VTE的重要危險(xiǎn)因素；心血管疾病與VTE的關(guān)系也在不斷得到證實(shí)，但吸煙與VTE是否相關(guān)尚有爭議。 Zhang等通過對新診斷的623例肺癌患者的隨訪發(fā)現(xiàn)，86例患者發(fā)生了VTE事件，由于研究沒有將吸煙狀態(tài)細(xì)分為是否過去吸煙和是否未戒煙，以及吸煙量的多少，數(shù)據(jù)分析認(rèn)為吸煙者與未吸煙者的VTE風(fēng)險(xiǎn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 Quist-Paulsen等的研究也認(rèn)為，吸煙并不增加VTE的風(fēng)險(xiǎn)。Musil等的研究得到相似的結(jié)論，在肥胖患者中，吸煙與VTE發(fā)生呈正相關(guān)，但綜合肥胖、性別等多因素后，這種相關(guān)性不再存在。 Troms?研究表明，超過20年以上的重度吸煙狀態(tài)增加1.5倍總體VTE風(fēng)險(xiǎn)，1.8倍繼發(fā)性VTE風(fēng)險(xiǎn)，但研究未發(fā)現(xiàn)吸煙與原發(fā)性VTE相關(guān)。Holst等通過18 954例觀察對象，平均隨訪19.5年，綜合分析吸煙與VTE的關(guān)系，認(rèn)為持續(xù)吸煙且未戒煙可明顯增加VTE的風(fēng)險(xiǎn)。此觀點(diǎn)與Wattanakit等及Cheng等的研究一致。 5．肥胖： 肥胖尤其是向心性肥胖和腹型肥胖，可增加凝血酶的形成和減少纖維蛋白溶解；Ageno等通過薈萃分析認(rèn)為，肥胖增加VTE風(fēng)險(xiǎn)（OR=2.33）。隨后，Holst等進(jìn)一步證實(shí)了肥胖與VTE的關(guān)系，并且認(rèn)為肥胖是唯一增加VTE風(fēng)險(xiǎn)的危險(xiǎn)因素。 研究還提到，盡管糖尿病、低高密度脂蛋白膽固醇、高甘油三酯等也與VTE形成的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，但綜合體重指數(shù)的影響后，這種相關(guān)性均變得不再明顯。Klarin等的遺傳學(xué)分析認(rèn)為，體重指數(shù)與57%的VTE風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。Wattanakit等的研究認(rèn)為，肥胖是VTE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 肥胖與VTE的研究相對較多，目前普遍觀點(diǎn)肥胖增加VTE風(fēng)險(xiǎn)。肥胖作為一種多因素引起的慢性代謝性疾病，多伴有脂質(zhì)代謝異?；騼?nèi)分泌紊亂，如前所述，這些因素可能增加VTE風(fēng)險(xiǎn)。 此外，缺乏運(yùn)動、社會環(huán)境因素等也可增加靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)。也許肥胖本身并不導(dǎo)致VTE，而導(dǎo)致肥胖的內(nèi)分泌紊亂、脂質(zhì)代謝異常和因?yàn)榉逝忠鸬倪\(yùn)動缺乏可能才是引起VTE的最終環(huán)節(jié)，具體關(guān)系尚有待進(jìn)一步研究證實(shí)。 6．其他影響因素： 隨著年齡增長，VTE形成的風(fēng)險(xiǎn)增加。但由于每個(gè)中心的研究對象構(gòu)成的差異，有研究認(rèn)為70歲以上的人群，靜脈血栓形成風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，也有研究認(rèn)為臨界的年齡應(yīng)劃分在60歲。 在Quist-Paulsen等的研究中，C反應(yīng)蛋白高水平的觀察組相比于低水平組，在1年的隨訪過程當(dāng)中，發(fā)生DVT的風(fēng)險(xiǎn)升高了3倍；在血管炎癥方面，Prasad等的研究與Quist-Paulsen等的觀點(diǎn)相契合，研究通關(guān)對明確的冠狀動脈內(nèi)皮功能損傷（coronary endothelial dysfunction，CED）患者的長期隨訪觀察，發(fā)現(xiàn)與無CED的觀察對象相比，其靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。因此將CED作為預(yù)測VTE的風(fēng)險(xiǎn)事件，在目前臨床上許多靜脈血雙風(fēng)險(xiǎn)評估量表中也作為一項(xiàng)危險(xiǎn)因素。 此外，Prasad等的研究還從另一個(gè)側(cè)面證實(shí)了Quist-Paulsen等研究中的另一個(gè)觀點(diǎn)，一級親屬中既往有心肌梗死史的靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)高于無心肌梗死史者（OR=1.3）。 Rinde等的研究表明，缺血性卒中患者中，VTE風(fēng)險(xiǎn)明顯增高，尤其在前3個(gè)月，且繼發(fā)性血栓發(fā)生與之明顯相關(guān)。分析認(rèn)為增加VTE發(fā)生的原因并非缺血性卒中本身，而是其他伴隨因素，如高血壓、糖尿病、臥床及患者住院期間治療用藥等，可能增加了其血液的高凝狀態(tài)。 在Bell等的研究中，詳細(xì)地闡述了體位性低血壓（orthostatic hypotension，OH）與VTE風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性，統(tǒng)計(jì)了2個(gè)臨床注冊研究的數(shù)據(jù)，最后得出相反的結(jié)果：CHS研究顯示OH增加了VTE的風(fēng)險(xiǎn)；但同樣控制了影響因素后，ARIC研究結(jié)果卻提示OH與VTE無相關(guān)性。 伴OH的患者，從平臥體位到直立位時(shí)，由于重力的原因，500~1 000 ml血液蓄積在下肢容量血管中，這部分增加的血液使下肢大靜脈血管腔內(nèi)血液流速變緩，增加了血小板與病變血管壁的接觸時(shí)間，從而增加了血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。但為何兩個(gè)中心得出不同的結(jié)論尚不能解釋。 此外，Holst等研究認(rèn)為男性發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于女性。環(huán)境和家族遺傳在VTE的發(fā)生中也有一定的影響。慢性阻塞性肺疾病、海拔高度超過4 000 m也可增加VTE的風(fēng)險(xiǎn)。 原發(fā)性VTE與心血管病危險(xiǎn)因素間的關(guān)系目前尚無明確的結(jié)論。臨床研究報(bào)道顯示，靜脈血栓形成與動脈粥樣硬化之間有關(guān)聯(lián)，即共同危險(xiǎn)因素引起的共同病理過程，但這種關(guān)聯(lián)的性質(zhì)尚不清楚，需進(jìn)一步研究。 亞臨床動脈粥樣硬化并不能預(yù)測VTE，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，在對VTE患者的長期隨訪中，動脈粥樣硬化和動脈血管事件發(fā)生率明顯高于非VTE患者。 也許靜脈血栓形成本身與動脈粥樣硬化形成無相關(guān)性，但因?yàn)槎哂兄餐ｋU(xiǎn)因素，這種因素可引起血管內(nèi)皮的共同病理過程，從而破壞了血管屏障作用。對傳統(tǒng)的動脈疾病危險(xiǎn)因素的研究結(jié)論不一，這也提示我們不能僅局限于傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素中，而因著眼于新的危險(xiǎn)因素。 總之，動脈和靜脈的疾病分離性受到了挑戰(zhàn)。未來的研究除了大樣本、多中心、更為科學(xué)合理的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)之外，可能應(yīng)更加關(guān)注臨床現(xiàn)象、危險(xiǎn)因素及病理過程三者之間的關(guān)系，因?yàn)閹缀跛械奈ｋU(xiǎn)因素最終均可歸因于靜脈血栓的發(fā)病機(jī)制中，通過血栓形成機(jī)制進(jìn)一步闡釋。 同時(shí)，在危險(xiǎn)因素的研究方面，越來越多的新定義的危險(xiǎn)因素也將納入到研究范圍內(nèi)。相信隨著研究的不斷深入，靜脈血栓性疾病的本質(zhì)將不斷被認(rèn)識，從而提高對此類疾病的一級和二級預(yù)防能力，降低其發(fā)病率與死亡率。 |
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