靶向治療是生物制品在抗腫瘤領(lǐng)域有別于放化療的一個顯著特征，生物制品直接靶向腫瘤細(xì)胞，通過直接或者間接的方式殺傷腫瘤細(xì)胞。無論生物制品如抗體直接靶向腫瘤細(xì)胞膜受體誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，還是抗體偶聯(lián)藥物通過靶向腫瘤表面受體內(nèi)化進(jìn)入腫瘤細(xì)胞釋放毒性分子殺死腫瘤，亦或通過抗體識別后誘導(dǎo)免疫細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺傷如工程化Fc端誘導(dǎo)的ADCC,CDC和ADCP作用，CAR-T/TCR-T/CAR-NK直接靶向殺傷，雙特異抗體如BiTEsCD3/anti-antigen等吸引免疫細(xì)胞在腫瘤細(xì)胞富集殺傷。

截止至2017年5月，根據(jù)WilliamR. Strohl的文章統(tǒng)計(jì)進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)的抗體，F(xiàn)c融合蛋白和細(xì)胞治療產(chǎn)品所針對的靶點(diǎn)一共有351個，在腫瘤領(lǐng)域的靶點(diǎn)共有175個。其中細(xì)胞表面的受體（單透膜）有143個，約占82%；可溶蛋白有26個，約占15%；細(xì)胞表面的多透膜/GPCR （七透膜）受體靶點(diǎn)5個，約占3%。靶向細(xì)胞表面的受體占絕大多數(shù), 對于靶點(diǎn)的靶向性，新抗體的發(fā)現(xiàn)占據(jù)著核心地位。

隨著抗體研發(fā)路徑的成熟，單透膜和可溶蛋白的靶點(diǎn)一般都能夠通過體外基因重組技術(shù)得到有活性構(gòu)象的重組蛋白，使用重組蛋白進(jìn)行抗體發(fā)現(xiàn)，體外功能評價(jià)，質(zhì)量控制和體內(nèi)PK/PD血樣檢測極為普遍和便利，具有市場價(jià)值的熱門靶點(diǎn)在短時(shí)間內(nèi)均有大量的新抗體進(jìn)入臨床，針對特定熱門靶點(diǎn)的新藥研發(fā)競爭極為激烈。與此相反當(dāng)靶點(diǎn)蛋白為多透膜或者GPCR（七透膜）時(shí)體外重組表達(dá)的重組蛋白往往不具有活性，在抗體研發(fā)的各個流程中靶點(diǎn)蛋白必須以細(xì)胞的形式參與研發(fā)的各個流程中發(fā)現(xiàn)難度很大，進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)的以腫瘤為適應(yīng)癥的抗體靶點(diǎn)，多透膜靶點(diǎn)只占不到3%。

隨著最近這些年高通量測序等精準(zhǔn)醫(yī)療檢測興起，越來越多的腫瘤特異性或者個體特異性的突變型胞內(nèi)抗原，新生抗原被發(fā)現(xiàn)，胞內(nèi)蛋白將是生物制品抗腫瘤靶點(diǎn)冰山之下具有更多比重的抗原靶點(diǎn)。

在生物藥的前沿研發(fā)領(lǐng)域，靶向腫瘤相關(guān)的胞內(nèi)蛋白逐漸進(jìn)入視野。由于抗體分子量的限制，抗體分子很難通過細(xì)胞膜直接靶向胞內(nèi)抗原，靶向胞內(nèi)抗原的形式多為間接，通過病毒載體將目的抗體導(dǎo)入細(xì)胞內(nèi)表達(dá)，通過納米微球，脂質(zhì)體等將抗體導(dǎo)入，將目的抗體融合多肽介導(dǎo)內(nèi)化進(jìn)入等多種形式。

靶向胞內(nèi)抗原也可以通過利用細(xì)胞的免疫監(jiān)視機(jī)制來進(jìn)行，一般來說細(xì)胞內(nèi)的抗原會被胞內(nèi)的一些水解酶降解成特異性的短肽，這些短肽會被細(xì)胞呈遞，以MHC多肽復(fù)合物的形式出現(xiàn)在細(xì)胞表面，CD8+的T細(xì)胞能夠通過TCR識別這些腫瘤或者病毒相關(guān)的MHC多肽復(fù)合物并殺死惡性腫瘤細(xì)胞或者病毒感染的細(xì)胞。找到腫瘤相關(guān)的MHC多肽復(fù)合物的抗體（TCRm Ab）或者TCR便可以靶向胞內(nèi)抗原。在生物制品領(lǐng)域目前并沒有針對胞內(nèi)抗原的療法上市，靶向胞內(nèi)抗原是將會是抗腫瘤療法的下一個處女地。

胞內(nèi)蛋白水解的特異性多肽和MHC I組合形成MHC I多肽復(fù)合物，利用該復(fù)合物進(jìn)行抗體（TCRm Ab）或者高親和力的TCR的發(fā)現(xiàn)在文獻(xiàn)中多有記載。

在以MHC I多肽復(fù)合物的形式靶向胞內(nèi)蛋白抗原的生物技術(shù)公司中以Adaptimmune/ Immunecore的TCR-T細(xì)胞療法和Eureka的CAR-T細(xì)胞療法為代表。

Adaptimmune/Immunecore是姐妹公司，2008-2014年期間其CEO是同一人，兩家公司的專利也大多在一塊，兩家公司和GSK, Genentech, Eli Lily等大型藥企都建立了細(xì)胞治療相關(guān)的合作協(xié)議，兩家公司以MHC I多肽復(fù)合物為靶點(diǎn)，利用其展示平臺SPEAR篩選出高親和力的突變型TCR。

Eureka優(yōu)瑞科公司是由華人科學(xué)家劉誠等創(chuàng)辦的公司，同樣是針對MHC I多肽復(fù)合物，利用其展示平臺E-ALPHA篩選出高親和力抗體。以胞內(nèi)蛋白抗原為靶點(diǎn)，靶向細(xì)胞表面的MHC I多肽復(fù)合物的細(xì)胞療法廣泛應(yīng)用于非小細(xì)胞肺癌，胃癌，卵巢癌等實(shí)體瘤領(lǐng)域，處于細(xì)胞治療領(lǐng)域的領(lǐng)頭羊企業(yè)如Juno, Kite也多有布局，部分公司產(chǎn)品和管線如下：

截止目前為止，尚未有針對胞內(nèi)抗原的生物制品類藥物上市。靶向胞內(nèi)蛋白抗原，特別是靶向腫瘤抗原相關(guān)的MHC I多肽復(fù)合物將會是生物制品類新藥研發(fā)的增量市場。就細(xì)胞治療領(lǐng)域而言，血液類癌癥細(xì)胞治療效果顯著，已上市兩個藥物，實(shí)體瘤進(jìn)展緩慢，美國NCI對癌癥抗原進(jìn)行了羅列和評分，給出了腫瘤相關(guān)的抗原極具價(jià)值，以MHC I多肽復(fù)合物的形式靶向腫瘤相關(guān)的胞內(nèi)蛋白抗原將會為實(shí)體瘤的細(xì)胞治療提供更多的選擇。通過靶向胞內(nèi)抗原來定位腫瘤細(xì)胞也為雙特異抗體，抗體偶聯(lián)藥物等領(lǐng)域也提供了新的靶點(diǎn)選擇。

在精準(zhǔn)治療領(lǐng)域，結(jié)合高通量的基因測序技術(shù)檢測腫瘤的突變抗原和新生抗原，以MHC I多肽復(fù)合物或者M(jìn)HC II多肽復(fù)合物的形式進(jìn)行新腫瘤疫苗的開發(fā)或者體外激活機(jī)體免疫細(xì)胞。美國食品和藥物管理局（FDA）已授予實(shí)驗(yàn)性藥物tebentafusp（IMCgp100）快速通道資格，用于既往未接受治療的（初治）HLA-A*020陽性轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤（UM）患者。之前，F(xiàn)DA已授予tebentafusp治療UM的孤兒藥資格，這是很好的案例說明靶向胞內(nèi)抗原均具有極大的研發(fā)前景。

胞內(nèi)抗原會被胞內(nèi)的一些水解酶降解成特異性的短肽，這些短肽會被細(xì)胞呈遞，以MHC -多肽復(fù)合物的形式出現(xiàn)在細(xì)胞表面，CD8+的T細(xì)胞能夠通過TCR識別這些腫瘤或者病毒相關(guān)的MHC -多肽復(fù)合物并殺死惡性腫瘤細(xì)胞或者病毒感染的細(xì)胞。找到腫瘤相關(guān)的MHC-多肽復(fù)合物的抗體（TCRm Ab）或者TCR便可以靶向胞內(nèi)抗原， 達(dá)到治療的目的。愷佧生物已經(jīng)成功研發(fā)了哺乳動物系統(tǒng)表達(dá)的MHC多肽復(fù)合物，助力胞內(nèi)靶點(diǎn)的新藥研發(fā)。

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愷佧生物(KactusBiosystems)是一家以研發(fā)為驅(qū)動的創(chuàng)新型蛋白抗體國際化生物高科技公司，主要專注于免疫治療和診斷市場。愷佧生物聚焦于全球創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)客戶，提供基于結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的功能靶點(diǎn)蛋白特別是膜蛋白類CRO服務(wù)和目錄產(chǎn)品。愷佧生物主要創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)來自于世界一流的企業(yè)和研究機(jī)構(gòu)并有多年生物醫(yī)藥行業(yè)經(jīng)驗(yàn)的科學(xué)家和商業(yè)管理人士。 

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