概述
   在膽囊惡性腫瘤中膽囊癌（carcinoma of the gall-blader）占首位，其它尚有肉瘤、類癌、原發(fā)性惡性黑色素瘤、巨細胞腺癌等。膽囊癌過去被認為是比較罕見的惡性腫瘤，但近年有逐漸增多的趨勢。女性較男性多2～4倍。多見于50～70歲。無論用何種方法治療，膽囊癌病程仍進展迅速，最后導(dǎo)致死亡。其主要原因是因膽囊癌無特異的臨床癥狀與體征，難以早期發(fā)現(xiàn)，待確診時已屬晚期，手術(shù)切除率很低。僅有少數(shù)患者因膽囊炎、膽石癥行膽囊切除術(shù)時而被發(fā)現(xiàn)，方有較好的療效。但是近年來隨著影像學(xué)等診斷方法的進步，已見少數(shù)令人鼓舞的報道，行根治性切除術(shù)或膽腸吻合術(shù)可延長患者的生存期，由此提示，早期診斷和采取適當?shù)闹委煼椒▽Ρ静〉念A(yù)后具有重要意義。
   受多種因素的影響，目前膽囊癌尚無確切的發(fā)病率統(tǒng)計數(shù)字。不同國家、不同地區(qū)及不同種族之間發(fā)病率有著明顯差異。
?   世界上發(fā)病率最高的國家為玻利維亞和墨西哥等。美國膽囊癌的發(fā)病率為2.2/10萬～2.4/10萬人，占消化道惡性腫瘤發(fā)病率及病死率第5位，每年約有4000～6500人死于膽囊癌。法國膽囊癌的發(fā)病率為男性0.8/10萬人，女性1.5/10萬人。歐美等國膽囊癌手術(shù)占同期膽道手術(shù)的4.1%～5.6%。而同在美國，白人發(fā)病率明顯高于黑人，印第安人更高。美國印第安女性的膽囊癌是最常見腫瘤的第3位。

   原發(fā)性膽囊癌發(fā)病在我國占消化道腫瘤第5～6位，膽道腫瘤的首位。但目前其發(fā)病率的流行病學(xué)調(diào)查仍無大宗資料。第7屆全國膽道外科學(xué)術(shù)會議3875例的資料表明，膽囊癌手術(shù)占同期膽道手術(shù)的0.96%～4.90%；近10～15年的患病調(diào)查顯示，我國大部分地區(qū)呈遞增趨勢，尤以陜西、河南兩省較高，而國外有報道近年發(fā)病率無明顯變化
?發(fā)病年齡和性別
    膽囊癌的發(fā)病率隨年齡增長而增多。我國膽囊癌的發(fā)病年齡分布在25～87歲，平均 57歲，50歲以上者占70%～85%，發(fā)病的高峰年齡為50～70歲，尤以60歲左右居多。同國外相比，發(fā)病高發(fā)年齡與日本（50～60歲）相近，比歐美（68～72歲）年輕。文獻報道，國外發(fā)病年齡最小者12歲，國內(nèi)最小者15歲。

   膽囊癌多見于女性，女性與男性發(fā)病率之比約為2.5～6∶1。有研究認為與生育次數(shù)、雌激素及口服避孕藥無關(guān)，但另有研究發(fā)現(xiàn)膽囊癌的發(fā)病與生育次數(shù)有關(guān)。

 種族和地理位置分布
   不同人種的膽囊癌發(fā)病率亦不相同。美籍墨西哥人及玻利維亞人發(fā)病率高。在玻利維亞的美洲人后裔中，種族是膽囊癌的一個非常危險的因素，其中Aymara人比非Aymara人的發(fā)病率高15.9倍。美洲印第安人也是高發(fā)種族。

   不同地域膽囊癌的發(fā)病情況各有不同。在我國西北和東北地區(qū)發(fā)病率比長江以南地區(qū)高，農(nóng)村比城市高。智利是膽囊癌死亡率最高的國家，約占所有腫瘤死亡人數(shù)的6.7%，膽囊癌是發(fā)病率僅次于胃癌的消化道腫瘤。該病在瑞士、捷克、墨西哥、玻利維亞發(fā)病率較高，而在尼日利亞和新西蘭毛利人中極其罕見。

 與職業(yè)和生活習(xí)慣的關(guān)系
   調(diào)查表明，與膽囊癌發(fā)病有關(guān)的職業(yè)因素包括印染工人、金屬制造業(yè)工人、橡膠工業(yè)從業(yè)人員、木材制成品工人。以上職業(yè)共同的暴露因素是芳香族化合物。

國外病例對照研究表明，總熱量及碳水化合物攝入過多與膽囊癌的發(fā)生呈正相關(guān)，而纖維素、維生素C、維生素B6、維生素E及蔬菜水果能減少膽囊癌發(fā)病的危險性。還有研究表明，常吃燒烤肉食者患膽囊癌的危險性增高。

調(diào)查還顯示了隨肥胖指數(shù)增加，膽囊癌發(fā)病危險性增高。

病因
 膽石病與膽囊癌的關(guān)系
Strauch從18篇文獻中統(tǒng)計膽囊癌與膽石的關(guān)系為54.3%～96.9%。Jones報告3/4膽囊癌伴有膽石，Balaroutsos等報告膽囊癌病例77%伴有膽石。Priehler與Crichlow復(fù)習(xí)文獻2000例膽囊癌伴有膽石者占73.9%。動物實驗證明從膽酸、去氧膽膽酸、膽固醇制備的甲基膽蒽（Methyl- cholanthrene）做成丸劑植入貓的膽囊，可以形成膽囊癌。Lowenfels認為膽道腫瘤的發(fā)生，與這些臟器的梗阻、感染，致使膽酸轉(zhuǎn)化為更活躍的物質(zhì)有關(guān)。Hill等在2/3的膽石中發(fā)現(xiàn)梭狀芽孢桿菌，這種細菌可使膽酸脫氧化后轉(zhuǎn)化為去氧膽膽酸和石膽酸，二者是與多環(huán)芳香碳氫化物致癌因素有關(guān)物質(zhì)。膽石可引起慢性炎癥，膽囊鈣化的瓷膽囊惡變率高。但是，膽囊結(jié)石的長期慢性刺激，是否誘發(fā)膽囊癌，尚未得到充分的證明，只可以說膽石可使膽囊癌發(fā)病率增多。美國印第安人婦女膽石病20年，膽囊癌發(fā)病率由O.13%上升至1.5%。Nervi等應(yīng)用Logistic回歸模式計算出膽石患者膽囊癌發(fā)生率比無結(jié)石者高出7倍。

 膽囊良性息肉與腺瘤和膽囊癌的關(guān)系
Sawyer報告29例膽囊良性腫瘤，其中4例惡變。他復(fù)習(xí)了近20年文獻資料，認為膽囊腺瘤是癌前病變。Yamagiwa及Tomiyama研究1000例膽囊的組織學(xué)檢查，不含膽石者有4%腸化生現(xiàn)象，含有膽石病例，腸化生者占30.6%，發(fā)育異常者69.8%，膽囊癌占61.1%。36例膽囊癌的組織中，發(fā)育異常與腺瘤分別為22.2%與8.3%。所以認為腸化生到發(fā)育異常到膽囊癌，可能有發(fā)病順序的意義。

 膽胰管合流異常與膽囊癌發(fā)病的關(guān)系
Kinoshita及Nagata研究，膽胰管匯合共同通道超過15mm，出現(xiàn)胰膽反流，稱為膽胰合流異常。許多作者指出膽胰管不正常的匯合，使膽囊癌的發(fā)病率上升。Kimura等報告96例膽囊癌經(jīng)造影證實65例膽胰管合流異常，同時觀察65例膽胰合流異常者，16.7%合并膽囊癌，對照組641例膽胰管匯合正常者，膽囊癌發(fā)生率為8%。另一組報告膽胰管合流異常者，膽囊癌發(fā)生率為25%，正常匯合組635例，膽囊癌發(fā)病率為1.9%。

 其他因素
有報告膽囊癌發(fā)病與膽囊管異?；蛳忍煨阅懝軘U張有關(guān)。Ritchie等報告慢性潰瘍性結(jié)腸炎往往伴發(fā)膽囊癌。膽汁郁積、膽固醇代謝失常、炎癥性腸病、遺傳因素、性激素、X線照射、膽汁內(nèi)的致癌因子、良性腫瘤惡變等也都被假設(shè)為膽囊癌的發(fā)病因素，但均無可靠的證據(jù)。

 發(fā)病機制
膽囊癌有多種不同的組織類型，但無一種有其固定的生長方式和特殊的臨床表現(xiàn)。
?最多見為腺癌，約占80%，其余為未分化癌占6%、鱗癌占3%、混合瘤或棘皮瘤占1%。尚有其他罕見的腫瘤包括類癌、肉瘤、黑色素瘤和淋巴瘤等。
?   肉眼觀察多表現(xiàn)為膽囊壁彌漫性增厚，并侵及鄰近器官，偶見乳頭狀突起向膽囊腔內(nèi)生長者。膽囊癌的擴散方式主要以局部浸潤肝臟和周圍器官如十二指腸、結(jié)腸以及前腹壁為多見。如膽囊頸或Hartmann袋的腫瘤直接浸潤肝總管，則在臨床表現(xiàn)和放射影像學(xué)檢查上很難與膽管癌相鑒別。早期病變可直接浸潤到膽囊窩，也可通過血源性播散，經(jīng)膽囊靜脈沿膽囊頸而侵及肝方葉。膽囊壁具有豐富的淋巴管，有利于腫瘤早期向膽囊管、膽總管和胰十二指腸區(qū)周圍的淋巴結(jié)擴散。直至腫瘤晚期，方可見遠處轉(zhuǎn)移及經(jīng)腹腔播散。臨床上僅有10%的患者因膽石癥行膽囊切除時發(fā)現(xiàn)腫瘤局限于膽囊，另有15%早期已侵犯膽囊窩或周圍淋巴結(jié)，在此期若行擴大性根治手術(shù)，仍有治愈的可能。Piehler等（1978）收集文獻報道的984例膽囊癌，侵犯肝臟占69%，區(qū)域性淋巴結(jié)受侵者占45%。

75%的膽囊癌可直接侵犯周圍臟器，發(fā)生頻率依次為肝、膽管、胰、胃、十二指腸、網(wǎng)膜和結(jié)腸。60%有淋巴轉(zhuǎn)移，遠處轉(zhuǎn)移者約占15%，腹膜轉(zhuǎn)移者不到20%。沿神經(jīng)鞘擴散是肝膽系統(tǒng)癌腫特點之一，在進展期膽囊癌患者中有近90%發(fā)生神經(jīng)侵犯，是本病引起疼痛的主要原因。

膽囊癌的病理分期：1976年，Nevin等首先提出了原發(fā)性膽囊癌的臨床病理分期和分級方案，其依據(jù)是膽囊癌組織浸潤生長和擴散的范圍以及細胞的分化程度。由于其簡便實用，很快為廣大外科學(xué)者認同并廣泛采用。
?具體分為5期3級，方案如下：
?分期：
?Ⅰ期，癌組織僅限于膽囊黏膜；
?Ⅱ期，癌組織侵犯膽囊黏膜和肌層；
?Ⅲ期，癌組織侵及膽囊壁全層，即黏膜、肌層和漿膜層；
?Ⅳ期，癌組織侵犯膽囊壁全層并有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；
?Ⅴ期，癌組織直接侵犯肝臟或有肝轉(zhuǎn)移，或者有任何器官的轉(zhuǎn)移。
?分級：Ⅰ級，高分化癌；Ⅱ級，中分化癌；Ⅲ級，低分化癌。
?分期和分級與預(yù)后單獨相關(guān)，分期和分級的相加值與預(yù)后有明顯的相關(guān)性，數(shù)值越高，預(yù)后越差。

國際抗癌聯(lián)盟（UICC）于1995年公布了統(tǒng)一的膽囊癌TNM分期標準，成為全面衡量病情、確定治療策略和評估預(yù)后的重要參考（表1）。研究表明，行膽囊癌根治性手術(shù)后，Ⅰ、Ⅱ期腫瘤的生存曲線無明顯差異，累計生存期均明顯長于Ⅲ、Ⅳ期患者。影響膽囊癌預(yù)后的因素很多，如組織分級、病理類型等，但以病理分期最為重要。此外，正確判定膽囊癌的TNM分期在制定手術(shù)方式、輔助治療計劃時非常必要。

膽囊癌的臨床表現(xiàn)
原發(fā)性膽囊癌早期無特異性癥狀和體征，常表現(xiàn)為病人已有的膽囊或肝臟疾病，甚至是胃病的臨床特點，易被忽視。當癌腫達到晚期時，則其癥狀顯著，并逐漸增劇。

主要表現(xiàn)
大多數(shù)以上腹疼痛、不適為主訴，繼而發(fā)生黃疸、體重減輕等。這些表現(xiàn)往往是肝膽系統(tǒng)疾病所共有的，而且一旦出現(xiàn)常常已到膽囊癌的中晚期，故在臨床上遇到這些表現(xiàn)時要考慮到膽囊癌的可能性，再做進一步的檢查。

五大類疾病的綜合表現(xiàn)
膽囊癌起病隱匿，無特異性表現(xiàn)，但并非無規(guī)律可循。按出現(xiàn)頻率由高至低臨床表現(xiàn)依次為腹痛、惡心嘔吐、黃疸和體重減輕等。
?臨床上可將其癥狀群歸為五大類疾病的綜合表現(xiàn)：
?①急性膽囊炎：某些病例有短暫的右上腹痛、惡心、嘔吐、發(fā)熱和心悸病史，提示急性膽囊炎。約1%因急性膽囊炎手術(shù)的病例有膽囊癌存在，此時病變常為早期，切除率高，生存期長。②慢性膽囊炎：許多原發(fā)性膽囊癌的患者癥狀與慢性膽囊炎類似，很難區(qū)分，要高度警惕良性病變合并膽囊癌，或良性病變發(fā)展為膽囊癌。
?③膽道惡性腫瘤：一些病人可有黃疸、體重減輕、全身情況差、右上腹痛等，腫瘤病變常較晚，療效差。
?④膽道外惡性腫瘤征象：少數(shù)病例可有惡心、體重減輕、全身衰弱，以及內(nèi)瘺形成或侵入鄰近器官癥狀，本類腫瘤常不能切除。
?⑤膽道外良性病變表現(xiàn)：少見，如胃腸道出血或上消化道梗阻等。

 慢性膽囊炎癥狀
大約30%～50%的病例有長期右上腹痛等慢性膽囊炎或膽結(jié)石癥狀，在鑒別診斷上比較困難。慢性膽囊炎或伴結(jié)石的病人，年齡在40歲以上，近期右上腹疼痛變?yōu)槌掷m(xù)性或進行性加重并有較明顯的消化障礙癥狀者；40歲以上無癥狀的膽囊結(jié)石，特別是較大的單個結(jié)石病人，近期出現(xiàn)右上腹持續(xù)性隱痛或鈍痛；慢性膽囊炎病史較短，局部疼痛和全身情況有明顯變化者；膽囊結(jié)石或慢性膽囊炎病人近期出現(xiàn)梗阻性黃疸或右上腹可捫及腫塊者，均應(yīng)高度懷疑膽囊癌的可能性，應(yīng)作進一步檢查以明確診斷。

急性膽囊炎癥狀
約占膽囊癌的10%～16%，這類病人多系膽囊頸部腫瘤或結(jié)石嵌頓引起急性膽囊炎或膽囊積膿。此類病人的切除率及生存率均較高，其切除率為70%，但術(shù)前幾乎無法診斷。有些病人按急性膽囊炎行藥物治療或單純膽囊造瘺而誤診。故對老年人突然發(fā)生的急性膽囊炎，尤其是以往無膽道系統(tǒng)疾病者，應(yīng)特別注意膽囊癌的可能性爭取早行手術(shù)治療，由于病情需要必須做膽囊造瘺時，亦應(yīng)仔細檢查膽囊腔以排除膽囊癌。

 梗阻性黃疸癥狀
部分病人是以黃疸為主要癥狀而就診，膽囊癌病人中有黃疸者占40%左右。黃疸的出現(xiàn)提示腫瘤已侵犯膽管或同時伴有膽總管結(jié)石，這兩種情況在膽囊癌的切除病例中都可遇到。

右上腹腫塊
腫瘤或結(jié)石阻塞或膽囊頸部，可引起膽囊積液、積膿，使膽囊脹大，這種光滑而有彈性的包塊多可切除，且預(yù)后較好。但硬而呈結(jié)節(jié)狀不光滑的包塊為不能根治的晚期癌腫。

 其他
肝大、消瘦、腹水、貧血都可能是膽囊癌的晚期征象，表明已有肝轉(zhuǎn)移或胃十二指腸侵犯，可能無法手術(shù)切除。

 膽囊癌的分期
（1）Nevin分期方法：文獻中多采用Nevin分期方法，即：

Ⅰ期：腫瘤局限于膽囊黏膜內(nèi)。

Ⅱ期：侵及肌層。

Ⅲ期：侵及膽囊壁全層。

Ⅳ期：侵及全層合并周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

Ⅴ期：直接侵及肝臟或轉(zhuǎn)移至其他臟器。

（2）美國癌癥基金會分期為：

Tis：原位癌。

T1：侵及肌層。

T2：侵及漿膜層。

T3：侵及膽囊外組織或一個鄰近臟器。

T4：大于2cm的肝臟轉(zhuǎn)移或2個以上臟器轉(zhuǎn)移。
?
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?早期癌由于采用不同的分期標準，究竟何為早期和晚期，文獻中無明確規(guī)定。一般認為早期癌的定義應(yīng)包括：

①無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

②沒有淋巴管、靜脈及神經(jīng)轉(zhuǎn)移。

③癌細胞浸潤的深度限于黏膜層或黏膜下層。

這個定義沒有包括膽囊肌層浸潤癌。

膽囊癌的并發(fā)癥
1.多數(shù)病例表現(xiàn)逐漸消瘦，體重減輕，乏力、呈現(xiàn)惡病體質(zhì)。

2.部分病例鎖骨上可觸及轉(zhuǎn)移之淋巴結(jié)，亦可有乳房等處的轉(zhuǎn)移性腫塊出現(xiàn)。

3.晚期病例，可因門脈受壓而有消化道出血、腹水以及肝功能衰竭表現(xiàn)。

4.膿腫  膽總管梗阻可引起多發(fā)性肝膿腫，在發(fā)生腫瘤的膽囊腔內(nèi)或其周圍形成膿腫是常見的。

 實驗室檢查
血液檢查
多發(fā)現(xiàn)貧血和白細胞計數(shù)增高，少數(shù)病例可有類白血病反應(yīng)。

 血清生化檢查
血清總膽紅素增高，血清一分鐘膽紅素增高，堿性磷酸酶增高，α-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶增高等阻塞性黃疸的表現(xiàn)。

血清放射免疫學(xué)檢查
癌胚抗原（CEA）、各種糖類抗原（CA-50、CA-19-9、CA-15-3、CA-72-4等）、唾液酸（SA）和DNA聚合酶（DNA-Plca）等的增高有助于診斷。對術(shù)前CEA增高的病例來說，它不失為術(shù)后監(jiān)測的一項指標。

 輔助檢查
 超聲
超聲檢查是當前用于診斷膽囊疾病的第一線檢查，由于其無創(chuàng)傷性、可重復(fù)性和經(jīng)濟性等優(yōu)點，在臨床上得到了廣泛的應(yīng)用。高靈敏度的超聲診斷儀器可以判別膽囊壁上0.2cm大小的病變，故可以發(fā)現(xiàn)早期的膽囊癌，許多早期的膽囊癌超聲檢查只是作出“膽囊息肉樣病樣病變”或隆起病變的影像學(xué)描述，而真正作出膽囊癌的明確診斷是不容易的。超聲檢查有很大的儀器和操作者的依賴因素，如有經(jīng)驗的操作者采用高分辨力的儀器，正確診斷率可達到80%或更高，而在一般門診條件下，超聲的正確診斷率就可能很低。

膽囊癌的超聲圖像可表現(xiàn)為：小結(jié)節(jié)型、傘型、厚壁型、腫塊型、混合型。小結(jié)節(jié)型一般表現(xiàn)為隆起樣病變，多屬于早期的膽囊癌，在有膽囊內(nèi)膽汁充盈的情況下，超聲發(fā)現(xiàn)膽囊壁的隆起樣病變較為敏感；但當膽囊萎縮，結(jié)石充滿時，就不容易判斷，同時，超聲檢查易受到胃腸脹氣、腹壁脂肪的影響。彩色多普勒檢查能判斷腫塊與肝門部主要血管的關(guān)系和腫塊的血供情況，有利于手術(shù)前對切除可行性的評估和提高超聲診斷的正確率，故一般亦作為手術(shù)前的常規(guī)檢查。

 X線檢查
 （1）腹部X線平片
部分病人可在右上腹見到鈣化的膽囊影，或軟組織腫塊影，或腸梗阻像。

 （2）口服膽囊造影
大多數(shù)膽囊癌病例的膽囊不顯影，極少數(shù)病例因癌瘤較小而見到膽囊內(nèi)的充盈缺損像。因此，此法對膽囊癌的診斷價值不大。

 （3）靜脈膽道造影
在雙倍劑量的造影中，可有部分病人顯出膽囊影，其中可見充盈缺損像。

 （4）直接膽道造影（PTC、ERCP）
能顯出完整的膽囊影像者并不多見，尤其在PTC時，但可見肝外膽道被擠壓和狹窄、閉塞等表現(xiàn)，聯(lián)合使用PTC和ERCP，可準確判斷出腫瘤的位置。有學(xué)者報告，根據(jù)直接膽道造影所見，79%的病人可在術(shù)前確診。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，膽囊管閉塞型全部可以切除，而膽管閉塞型全部不能切除，肝門部膽管閉塞型連姑息性切除的可能性都沒有。