余科達(dá)教授：在乳腺癌領(lǐng)域，目前世界上有兩大國際性盛會，一是每年12月第一周舉行的美國圣安東尼奧乳腺癌大會(SABCS)，除了少數(shù)綜述性演講以外，SABCS有非常多的原創(chuàng)性研究成果發(fā)布，可以說每年新發(fā)現(xiàn)和新進(jìn)展的原產(chǎn)地就是圣安東尼奧（當(dāng)然，美國ASCO年會也有新成果報道，但沒有SABCS那么集中）。二是歐洲舉行的每兩年一屆的圣加侖早期乳腺癌大會，大會本身不產(chǎn)生“成果”，但它是研究的搬運工和集大成者，會議針對每兩年的進(jìn)展作總結(jié)綜述，轉(zhuǎn)化為臨床共識。會議前兩天是各路專家的繼續(xù)教育內(nèi)容，一般是對近兩年乳腺癌臨床和轉(zhuǎn)化研究成果的綜述，會議最后一天，通過前面鋪墊，全球四五十位頂級專家團(tuán)投票，完成2年一次的共識更新。因此，每年的圣加侖大會說白了就是過去兩年的所有乳腺癌專業(yè)知識累積。

從現(xiàn)場講課內(nèi)容和初步公布的投票題目可知，在早期乳腺癌系統(tǒng)治療方面，大會針對3個主要分型探討和厘清幾個問題：

• 1. 對于Luminal乳腺癌，化療如何規(guī)避？絕經(jīng)前內(nèi)分泌治療采用OFS強(qiáng)化方案的考慮因素有哪些？絕經(jīng)后患者的內(nèi)分泌治療如何延長？

• 2. HER2陽性乳腺癌，小腫瘤抗HER2到底如何決策？抗HER2時長有沒有改變？雙靶如何運用？

• 3. 三陰性乳腺癌，在更多的靶點被開發(fā)并臨床應(yīng)用之前，個體化的化療方案如何實施，不同期別三陰性乳腺癌的化療藥物如何選擇？

這些問題也是我們臨床上最困惑最亟需解決的問題。圣加侖一方面是知識點的搬運工，同時也是未知模式的建立和創(chuàng)造者，比如說內(nèi)分泌延長模式，我們之前討論很多，但都沒有具體結(jié)果，本次大會制定了“腫瘤負(fù)荷（分期）聯(lián)合前期治療充分度”來綜合考慮的模式，專家們整體上對分期越高、淋巴結(jié)越陽性、前期治療越不充分（如TAM而非AI）的患者，就越積極采用延長策略。希望這一模式對臨床帶來積極指導(dǎo)意義。

3月23日舉行的共識投票也關(guān)注了乳腺癌個體化化療方案的選擇，專家們針對基因組分析對推薦化療是否有價值，基因復(fù)發(fā)評分和Mammaprint檢測在輔助化療決策中的應(yīng)用進(jìn)行投票。在化療方案和用藥選擇方面，對于三陰性乳腺癌臨床II期或III期患者，93.3%專家認(rèn)可蒽環(huán)、烷類以及紫杉類聯(lián)合用藥這一選項，支持烷類聯(lián)合紫杉者僅占2.2%，說明對分期較晚的患者，蒽環(huán)依然有其基石性地位。由于2019年2月《柳葉刀》（Lancet ）發(fā)布的EBCTCG薈萃分析顯示，在蒽環(huán)類和紫杉類為基礎(chǔ)的早期乳腺癌輔助化療方案中，劑量密集型可大幅降低乳腺癌復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險，在本次圣加侖投票中，采用蒽環(huán)和紫杉類進(jìn)行輔助/新輔助化療時，最佳選擇是劑量密集型治療方案獲得61%的支持，標(biāo)準(zhǔn)治療方案的支持率為31.7%。即便如此，60%依然不算是一個高度認(rèn)同的比例，這一結(jié)果也提示：雖然劑量密度方案確實是療效更好的選擇，但選擇具體方案時，綜合權(quán)衡療效和耐受性非常重要，30%的專家很大程度上還是對任意使用劑量密度方案的耐受性和必要性存有疑問。

余科達(dá)教授：和外科聯(lián)系最緊密的系統(tǒng)治療是新輔助治療。對于新輔助治療，目前國際上有一定的共識，國內(nèi)也有廣泛討論，但整體上還是“爭議大于共識”的態(tài)勢。有爭議其實是一種好事，它說明在學(xué)術(shù)理念上有越來越多嶄新證據(jù)出現(xiàn)，一方面彌補(bǔ)此前空白，同時也挑戰(zhàn)了約定俗成的主觀判斷。我們鼓勵更多的理性思考出現(xiàn)，而非全盤單一地武斷接受。我認(rèn)為新輔助系統(tǒng)治療的期待方向有三個。

從腫瘤生物學(xué)角度，pCR反映的是治療敏感性，而治療敏感性一開始就是腫瘤內(nèi)在確定而非后天改變的。但是，我們可以追求和開發(fā)更多的靶點，研發(fā)出不同的針對性治療方法，把這種敏感性最大程度地發(fā)揮出來。如HER2陽性乳腺癌接受蒽環(huán)紫杉化療的pCR率約30%，加曲妥珠單抗或可提高到40%，曲妥珠聯(lián)合帕妥珠可提高pCR到50%。

中國很多患者診斷時就處于局部晚期，在追求高大上的pCR之前，先得解決手術(shù)的問題，怎么樣從窮途末路中尋找可手術(shù)曙光？提高ORR（客觀緩解率）是關(guān)鍵！我此前關(guān)注激素受體陽性的局部晚期大腫瘤，化療聯(lián)合雌激素剝奪（AI+/-OFS方式）是否是更有效的方式呢？我們團(tuán)隊的臨床試驗研究論文新近發(fā)表在《癌癥》（Cancer）上，提示對于某些患者，化療聯(lián)合雌激素剝奪具有更高的ORR。此外，目前最棘手的三陰性乳腺癌，常常在化療上一條路走到黑，需要不斷研發(fā)新靶點，新靶點的開發(fā)應(yīng)基于對三陰性乳腺癌分子生物學(xué)的本質(zhì)認(rèn)識，我們團(tuán)隊也針對三陰性乳腺癌進(jìn)行全基因組學(xué)層面的分型研究，成果最近也發(fā)表在《癌癥細(xì)胞》（Cancer Cell）上。

目前重要的代表性研究是CREATE-X和KATHERINE試驗，這些研究在帶來臨床實踐改變和更多希望的同時，也帶來一些深思，值得我們不斷探求。比如，CREATE-X提示對非HER2陽性乳腺癌，新輔助治療后未取得pCR的患者可追加卡培他濱，顯著改善患者的預(yù)后。但這種“不斷換化療”的邏輯，是從之前證實為低效的化療方案，轉(zhuǎn)換為另一種療效不確定的化療方案（卡培他濱或者其他化療方案）而已。通過新輔助化療有尋找到新的敏感靶點嗎？沒有！是否揭示前期療效不佳的原因呢？也沒有！所以，CREATE-X的操作模式更多是選擇另一種未知療效的化療的無奈，而非代表了更先進(jìn)的個體化分型而治方向。

余科達(dá)教授：ER和HER2是目前兩個公認(rèn)的“預(yù)測因子”，即能通過其表達(dá)程度判斷對某種治療有效與否。針對非HER2通路的靶向療法研發(fā)主要有兩個方向：①三陰性乳腺癌；②ER+/HER2-乳腺癌，即Luminal-HER2陰性型的內(nèi)分泌治療方向為主。

• 1. 三陰性乳腺癌的靶向治療進(jìn)展最為艱難，目前相對比較成熟的是PARP抑制劑，但這個藥的應(yīng)用譜非常窄，對應(yīng)人群只能是BRCA1/2胚系突變患者，后續(xù)能不能擴(kuò)大相關(guān)的適應(yīng)癥非常值得研究。BRCA突變的生物學(xué)本質(zhì)是引起細(xì)胞同源重組修復(fù)功能的缺陷和障礙，如果我們能找到評價同源重組修復(fù)缺陷的指標(biāo)，并對那些高缺陷人群應(yīng)用PARP抑制劑，理論上也可能是有效的。

• 2. 對于ER+/HER2-乳腺癌，內(nèi)分泌治療的優(yōu)勢是低毒，但缺點是療效強(qiáng)度不足，發(fā)揮作用時間偏慢，新輔助內(nèi)分泌一般需要8~10個月才能達(dá)到最佳療效。我們也可以考慮針對ER下游CDK4/6或者旁通路PI3K-AKT-mTOR，增加靶向治療藥物（如CDK4/6抑制劑哌柏西利）治療，這可能起到兩方面的作用：一是逆轉(zhuǎn)繼發(fā)或原發(fā)耐藥，提高內(nèi)分泌的治療效率；二是這些藥物本身具有近似于細(xì)胞學(xué)毒性的弱化療效應(yīng)，可以縮短內(nèi)分泌聯(lián)合方案起效的時間。

在“靶向+內(nèi)分泌”眾多方案中，CDK4/6抑制劑的潛力似乎更明顯，PALLET研究中，CDK4/6抑制劑+AI可顯著抑制腫瘤增殖作用，通過后續(xù)隨訪和不斷驗證，CDK4/6抑制劑+AI有望成為ER陽性患者的新輔助治療新方案。