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自身免疫性腦炎（Autoimmune encephalitis，AE）是一種因免疫功能紊亂常伴抗自身神經(jīng)細(xì)胞抗體產(chǎn)生的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，通常以急性或亞急性起病，以認(rèn)知功能障礙、癲癇發(fā)作和意識(shí)錯(cuò)亂為主要癥狀。早期治療干預(yù)可明顯改善患者的轉(zhuǎn)歸，但由于其病因復(fù)雜，癥狀特異性不高，在診斷上存在較多的困難。AE相關(guān)抗體包括抗細(xì)胞內(nèi)抗原和抗細(xì)胞表面抗原兩類，對(duì)診斷AE有很高的特異性；部分抗體對(duì)體內(nèi)潛在腫瘤的發(fā)生有很強(qiáng)的提示作用，并且可幫助判斷治療和預(yù)后。因此，AE相關(guān)抗體的實(shí)驗(yàn)室檢查對(duì)AE的診治具有重要作用。 一、AE的相關(guān)自身抗體及其臨床意義雖然AE的發(fā)病率約占腦炎的10％-20％，而我國直到2011年首次報(bào)道了抗NMDAR腦炎病例之后才逐漸引起更多臨床醫(yī)生的重視。隨著對(duì)AE診斷和治療認(rèn)識(shí)上的不斷加深以及對(duì)規(guī)范化診治的迫切需求，2016年國外神經(jīng)科專家聯(lián)合在Lancet Neurology上發(fā)表了關(guān)于AE的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)（以下簡(jiǎn)稱《標(biāo)準(zhǔn)》），隨后我國中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)發(fā)布了《中國自身免疫性腦炎診治專家共識(shí)》（以下簡(jiǎn)稱《共識(shí)》）。《標(biāo)準(zhǔn)》和《共識(shí)》都肯定了AE相關(guān)自身抗體對(duì)AE具有確診意義，AE相關(guān)自身抗體具有重要的臨床價(jià)值。 AE相關(guān)的自身抗體數(shù)目較多，一般為IgG型，目前可分別根據(jù)它們針對(duì)的靶抗原所在位置或者是跟腫瘤的關(guān)系進(jìn)行分類（表1所示）。對(duì)AE相關(guān)抗體進(jìn)行分類有助于幫助我們了解AE的發(fā)病機(jī)制、為治療和預(yù)后的判斷提供參考。大部分神經(jīng)細(xì)胞表面抗體一般介導(dǎo)B細(xì)胞免疫應(yīng)答的發(fā)生，引起相對(duì)可逆的病變，該類AE對(duì)免疫治療的反應(yīng)性良好；而神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)抗體往往誘導(dǎo)發(fā)生T細(xì)胞免疫應(yīng)答，病變范圍較彌漫，治療效果欠佳。此外，一旦出現(xiàn)副瘤神經(jīng)抗體就需要積極篩查相關(guān)腫瘤，即使未發(fā)現(xiàn)腫瘤也需要保持密切的監(jiān)測(cè)。當(dāng)神經(jīng)系統(tǒng)外已出現(xiàn)腫瘤，但在未發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移的情況下就引起神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙時(shí)，稱為神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征（paraneoplastic neurological syndrome，PNS）。對(duì)發(fā)生PNS的患者的潛在腫瘤疾病進(jìn)行治療甚至可緩解相關(guān)神經(jīng)癥狀。 二、AE的診斷分類及其與自身抗體的關(guān)系《標(biāo)準(zhǔn)》將AE分為6種類型：自身免疫性邊緣系統(tǒng)腦炎、抗NMDAR腦炎、急性播散性腦脊髓炎、Bickerstaff腦干腦炎，橋本腦病、可能的自身免疫性腦炎和自身抗體陰性的自身免疫性腦炎（圖1）。而《共識(shí)》中僅將AE類型分為三種，包括抗NMDAR腦炎、自身免疫性邊緣性腦炎和其他特殊類型的自身免疫性腦炎，并提出了AE的診斷評(píng)估程序。值得注意的是《共識(shí)》中為了避免對(duì)AE診斷過度，并沒有采納所謂的“抗體陰性的自身免疫性腦炎”這一診斷，然而約一半AE患者并不能檢出自身抗體，因此建議臨床實(shí)際中應(yīng)慎重對(duì)待。 1. 自身免疫性邊緣系統(tǒng)腦炎（LE）：該型腦炎臨床特點(diǎn)是快速進(jìn)展的意識(shí)障礙、記憶力喪失、人格改變和頻發(fā)癲癇。LE的自身抗體包括抗細(xì)胞內(nèi)抗原和抗細(xì)胞表面抗原抗體，前者為副瘤型抗體，常伴隨小細(xì)胞肺癌、乳腺癌以及淋巴瘤等，一般預(yù)后較差，抗腫瘤治療有效，但對(duì)免疫治療不敏感，常見的相關(guān)抗體見表1。而后者代表性抗體為L(zhǎng)GI1抗體、GABAB受體抗體以及AMPA受體抗體，伴或不伴有腫瘤性疾病的發(fā)生，病程可逆，免疫治療有效。頭部MRI的T2WI和FLAIR成像對(duì)LE早期病理改變的觀察具有很高的敏感性及精確性。 2. 抗NMDAR腦炎：該病是一種由抗NMDA受體GluN1亞基的抗體介導(dǎo)的自身免疫性腦炎，在患者血清和（或）腦脊液中可檢出抗GluN1的IgG抗體，腦電圖檢查可出現(xiàn)δ刷狀波。該腦炎與腫瘤關(guān)系密切，尤其是畸胎瘤，約占所有伴隨腫瘤的95％，主要發(fā)病年齡在18-45歲之間，因此對(duì)于女性患者應(yīng)建議篩查畸胎瘤。該型腦炎與病毒感染相關(guān)，可發(fā)生于20％的單純皰疹性腦炎患者病毒感染數(shù)周后，此時(shí)腦脊液病毒核酸轉(zhuǎn)陰但出現(xiàn)抗NMDA受體抗體。若無法檢測(cè)相應(yīng)抗體，該型腦炎應(yīng)與抗VGKC腦炎進(jìn)行鑒別診斷，后者常有低鈉血癥，腦脊液檢查無明顯異常，對(duì)激素、免疫球蛋白和血漿置換治療反應(yīng)好。 3. Bickerstaff腦干腦炎（BBE）：該病較為少見，好發(fā)于兒童及青壯年，起病前往往有細(xì)菌、病毒或支原體感染病史，臨床癥狀以對(duì)稱性眼肌麻痹、共濟(jì)失調(diào)、意識(shí)障礙和腱反射亢進(jìn)為特點(diǎn)。血清或腦脊液中的抗GQ1b抗體可用于該病的輔助診斷，陽性率約68％。BBE應(yīng)注意與Miller Fisher綜合征（MFS）及吉蘭-巴雷綜合征（Guillain-Barre syndrome，GBS）相鑒別，目前這三者因都具有前驅(qū)感染史，相似的臨床癥狀和腦脊液蛋白、細(xì)胞分離現(xiàn)象（腦脊液細(xì)胞總數(shù)＜50×106/L且蛋白水平高于正常上限）而歸屬為同一疾病譜。由于這3種疾病均可以有抗GQ1b抗體陽性，因此它們的鑒別主要在于部分臨床特點(diǎn)的不同，其中嗜睡、眼外肌麻痹和共濟(jì)失調(diào)且不伴肢體無力是BBE與GBS和MFS的主要鑒別點(diǎn)。流行病學(xué)研究顯示空腸彎曲菌感染可能是導(dǎo)致這3種疾病發(fā)生的主要誘導(dǎo)因素，空腸彎曲桿菌因其基因多態(tài)性可誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生不同的神經(jīng)節(jié)苷脂抗體進(jìn)而導(dǎo)致相應(yīng)疾病的出現(xiàn)，如產(chǎn)生針對(duì)肢體運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的抗GM1抗體和抗GD1a抗體，可引發(fā)GBS；產(chǎn)生針對(duì)肢體運(yùn)動(dòng)神經(jīng)、動(dòng)眼神經(jīng)、外展神經(jīng)、面神經(jīng)表達(dá)的抗GQ1b抗體，則可出現(xiàn)MFS及BBE等。 4. 橋本腦病：即Hashimoto腦?。℉E）。該病患者往往具有很強(qiáng)的自身免疫性疾病背景，回顧性研究發(fā)現(xiàn)，大部分患者可查出ANA抗體譜中部分抗體。目前發(fā)現(xiàn)的HE抗體有甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）、甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）、α-烯醇酶和抗神經(jīng)元抗體，其中以檢測(cè)TPOAb和TGAb為主，尤其是腦脊液中高滴度TPOAb和TGAb對(duì)診斷HE有較高的特異性。值得注意的是，TPOAb也可出現(xiàn)在10％普通人群中，但HE患者的TPOAb滴度較正常高100倍左右。 鑒于目前AE相關(guān)的自身抗體檢測(cè)未得到普及，往往需要向其他實(shí)驗(yàn)室送檢，可能造成診斷的延誤；也可能由于存在未知自身抗體，在已知自身抗體檢測(cè)結(jié)果陰性時(shí)可能會(huì)做出錯(cuò)誤的判斷。因此，上述AE的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)中并未將自身抗體的檢測(cè)作為早期AE診斷推薦的實(shí)驗(yàn)室方法，而是建議將其作為最終確診標(biāo)準(zhǔn)之一。對(duì)于急性播散性腦脊髓炎，由于抗髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白（MOG）抗體協(xié)助診斷的特異性和敏感性較差，暫未發(fā)現(xiàn)有效的生物標(biāo)志物，因而其診斷標(biāo)準(zhǔn)也未強(qiáng)調(diào)相關(guān)自身抗體。 三、AE的實(shí)驗(yàn)室相關(guān)檢查AE一般的實(shí)驗(yàn)室檢查包括腦脊液和血液常規(guī)、生化及免疫學(xué)檢查。特殊類型腦炎，如抗IgLON5抗體相關(guān)腦病還需要基因檢測(cè)[HLA-DRBl*1001和（或）HLA-DQBl*0501異常]和神經(jīng)病理檢查。其中腦脊液常規(guī)及生化檢查事件短，可幫助臨床醫(yī)師快速的初步鑒別感染性和非感染性病變，并啟動(dòng)相關(guān)治療措施進(jìn)行干預(yù)。腦脊液檢查常見輕中度的白細(xì)胞增多（＞5×10^6/L），尤其是淋巴細(xì)胞炎癥且CD19（＋）B淋巴細(xì)胞比例高于10％時(shí)提示免疫性腦炎的可能性大。部分患者有IgG指數(shù)升高或出現(xiàn)寡克隆條帶提示非感染性病變的可能性大。 目前AE抗體的檢測(cè)最常見且公認(rèn)的方法是免疫印跡和間接免疫熒光法（Indirect immuno-fluorescence assay，IFA），這些方法根據(jù)作用的底物不同又分為基于細(xì)胞底物的實(shí)驗(yàn)（cell-based assay，CBA）和基于組織底物的實(shí)驗(yàn)（tissue-based assay，TBA）。神經(jīng)細(xì)胞表面抗體只在天然構(gòu)象下才能識(shí)別其抗原表位，對(duì)于它們的檢測(cè)主要用IFA。而神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)抗原抗體因其抗原表位為線性，因此可用多種方法進(jìn)行檢查，目前常用免疫印跡法。其中TBA常用于篩查抗體，因?yàn)樵摲ㄔ硎菍?dòng)物腦組織切片與患者血清或腦脊液一起處理后加入熒光標(biāo)記的二抗，與神經(jīng)細(xì)胞結(jié)合的抗體最終均會(huì)發(fā)出熒光。該法陽性結(jié)果只能說明存在抗神經(jīng)細(xì)胞抗體，但不能明確具體類型，同時(shí)可用于發(fā)現(xiàn)新型未知AE抗體。當(dāng)TBA法陽性時(shí)，需進(jìn)行下一部確認(rèn)實(shí)驗(yàn)（圖2）。細(xì)胞表面抗體的確認(rèn)實(shí)驗(yàn)采用CBA法，該法首先用帶有編碼神經(jīng)細(xì)胞某一抗原成分的質(zhì)粒轉(zhuǎn)染細(xì)胞，使該細(xì)胞表達(dá)目的抗原，再與標(biāo)本中的抗體反應(yīng)。Guan等對(duì)4106例不明病因腦炎患者的細(xì)胞表面AE抗體的IFA檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，531例（12.9％）患者AE抗體陽性，其中NMDAR、LGI1、CASPR2、GABAR以及AMPAR抗體分別占79.7％、12.8％、5.6％、1.3％和0.6％。韓國學(xué)者報(bào)道的AE抗體陽性率為8.6％，其中抗細(xì)胞表面抗原抗體中NMDAR和LGI1抗體分別占68％和22％，而抗胞內(nèi)抗原抗體中最常見的為amphiphysin抗體（30％）、Yo抗體（25％）、Ma2抗體（14％）。
四、小結(jié)隨著實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，自身免疫性腦炎抗體檢測(cè)的推廣應(yīng)用，以及診療相關(guān)指南和共識(shí)的普及，將促使臨床?？漆t(yī)生對(duì)該病的認(rèn)識(shí)更加全面和細(xì)化。對(duì)AE發(fā)病機(jī)制的研究仍然任重道遠(yuǎn)，目前還不能完全明確這些抗體是如何產(chǎn)生并引發(fā)免疫反應(yīng)。雖然利妥昔單抗是一種非常有效的治療藥物，但它的作用原理也需要進(jìn)一步研究。通過對(duì)自身免疫性腦炎抗體不斷的研究，對(duì)AE發(fā)病機(jī)制的探索及評(píng)估預(yù)后和揭示體內(nèi)潛在的腫瘤疾病等方面有重要價(jià)值。因此，本文通過對(duì)自身免疫性腦炎抗體進(jìn)行全面的論述，并根據(jù)相關(guān)專家共識(shí)整理了AE診斷的流程和AE抗體檢測(cè)流程，希望可以給臨床工作人員提供一些參考，以幫助AE患者得到早期診斷和治療。
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