近日阿斯利康T790M肺癌靶向藥物甲磺酸奧希替尼（泰瑞沙，AZD9291）在中國成功獲批，打破了中國肺癌患者在經(jīng)過EGFR-TKIs治療耐藥后無藥可醫(yī)的瓶頸，是肺癌靶向治療的重大進(jìn)展。

但是，耐藥是影響EGFR-TKIs療效的最大挑戰(zhàn)，除T790M突變外，c-MET擴(kuò)增/過表達(dá)是EGFR-TKIs獲得性耐藥最常見的分子生物學(xué)機(jī)制。

肝細(xì)胞生長因子/c-MET信號通路在NSCLC的發(fā)生、發(fā)展及NSCLC患者對EGFR-TKIs的耐藥方面都起著重要的作用。c-MET擴(kuò)增或過表達(dá)被認(rèn)為可能是繼EGFR和間變淋巴瘤激酶(ALK)融合基因之后又一特征性的基因突變，是目前靶向治療研究的熱點(diǎn)。

沃利替尼：高選擇性C-MET靶向抑制劑

沃利替尼（AZD6094，HMPL-504）是和記黃埔醫(yī)藥（上海）有限公司和阿斯利康公司共同開發(fā)的一種高選擇性口服小分子c-Met激酶抑制劑（IC50 4nM）。在一系列臨床前腫瘤動物模型中已證明其可有效地抑制腫瘤生長，尤其是對攜帶c-Met基因擴(kuò)增或c-Met 蛋白過度表達(dá)等異常的腫瘤具有顯著的抑制作用。

沃利替尼在晚期癌癥患者的臨床試驗(yàn)中顯現(xiàn)出良好的安全性，耐受性及藥效/藥代動力學(xué)特性, 其在多種腫瘤類型中表現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性。目前，沃利替尼的全球開發(fā)已涵蓋多種c-Met異常的實(shí)體瘤，包括非小細(xì)胞肺癌，腎癌，胃癌及結(jié)直腸癌等，在多個適應(yīng)癥中都即將進(jìn)入關(guān)鍵研究。

沃利替尼聯(lián)合EGFR-TKI——靶向治療NSCLC的新希望

EGFR-TKIs治療后的NSCLC患者中仍有5~22%是由于MET基因擴(kuò)增而引發(fā)的獲得性耐藥。目前，對于這類“難治的”NSCLC患者，c-MET抑制劑聯(lián)合EGFR-TKIs或許能夠?yàn)樗麄兒罄m(xù)治療增添更多希望。

沃利替尼是經(jīng)過對274個激酶的篩選而證實(shí)的一種高選擇性ATP競爭性c-Met抑制劑。2015年ASCO大會上報(bào)告了沃利替尼和奧希替尼聯(lián)合用藥治療伴有EGFR突變的肺癌患者的多臂Ib期臨床試驗(yàn)結(jié)果（TATTON研究）[1]。受試者接受每天600mg或800mg劑量的沃利替尼聯(lián)合80mg（每日一次）奧希替尼的用藥治療，初步研究結(jié)果顯示：參與研究的11位可評估的患者中，在數(shù)據(jù)截至期已觀察到6位得到了部分緩解（包括經(jīng)驗(yàn)證的和未經(jīng)驗(yàn)證的）。在7位T790M驗(yàn)證為陰性的患者中，有4位得到了緩解。

基于TATTON研究中已獲得的鼓舞人心的早期數(shù)據(jù)，2016年阿斯利康與和記黃埔醫(yī)藥啟動了沃利替尼以EGFR突變非小細(xì)胞肺癌為適應(yīng)癥的全球II期臨床試驗(yàn)。此試驗(yàn)是一項(xiàng)單臂全球II期臨床試驗(yàn)，沃利替尼與奧希替尼聯(lián)合用藥治療EGFR- TKI耐藥的晚期NSCLC患者。

此外，沃利替尼與吉非替尼聯(lián)合用藥在有Met基因擴(kuò)增的EGFR-TKI獲得性耐藥的NSCLC HCC827C4R 模型中具有協(xié)同效應(yīng)。2016年ASCO大會上報(bào)告了沃利替尼聯(lián)合吉非替尼治療EGFR-TKIs治療后進(jìn)展的NSCLC患者的Ib期臨床試驗(yàn)結(jié)果[2]。受試者接受每天600mg或800mg劑量的沃利替尼聯(lián)合250mg（每日一次）吉非替尼的用藥治療，初步研究結(jié)果顯示：沃利替尼和吉非替尼聯(lián)合治療顯示出了良好的安全性和耐受性。

沃利替尼——靶向治療肺肉瘤樣癌的新選擇

研究發(fā)現(xiàn)MET基因14外顯子跳躍缺失（MET exon14-skipping）多發(fā)生于非小細(xì)胞肺癌，并以其中的肺肉瘤樣癌和腺癌更多見，在肺腺癌中的發(fā)生率約3~4%，在肺肉瘤樣癌中的發(fā)生率可高達(dá)20~30%。肺肉瘤樣癌（PSC）是一類罕見的、低分化的非小細(xì)胞肺癌，目前對PSC的治療尚無有效的治療手段。

臨床前研究證實(shí)沃利替尼在有MET exon 14-skipping的NSCLC H596模型中具有抑制作用[3]。為了滿足此類罕見病患的治療需求，2017年初和記黃埔醫(yī)藥宣布在中國正式啟動沃利替尼以局部晚期或轉(zhuǎn)移性肺肉瘤樣癌（PSC）為適應(yīng)癥的Ⅱ期臨床研究，此項(xiàng)試驗(yàn)是開放的單臂多中心臨床Ⅱ研究，用以評估沃利替尼單藥治療MET異常的局部晚期或轉(zhuǎn)移性PSC患者的藥效和安全性。

最后，我們期待沃利替尼在NSCLC領(lǐng)域多項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)順利開展，為中國乃至全球NSCLC患者帶來新的希望。

參考文獻(xiàn)

[1] Oxnard, et al. Preliminary results of TATTON, a multi-arm Phase Ib trial of AZD9291 combined with MEDI4736, AZD6094 or selumetinib in EGFR-mutant lung cancer.

ASCO Annual Meeting, Chicago, May 2015

[2] Yang JJ, et al. Preliminary results of a phase Ib trial of savolitinib combined with gefitinib in EGFR-mutant lung cancer. ASCO Annual Meeting, Jun 2016.

[3] Barry E, et al. Activity of Savolitinib against MET Ex14 mutations and resistance to METi through decoupling from MYC expression. AACR,Apr 2016.

（來源：和記黃埔醫(yī)藥）