黃連素，又名小檗堿，用于治療糖尿病已有多年，目前對其治療機(jī)制與具體的降糖療效與安全性仍在研究中。

一、小檗堿的來源與化學(xué)特性

小檗堿是植物季銨鹽，屬于異喹啉類生物堿組，集中在大多數(shù)植物的根、莖、干部位，如黃連、北美黃連、金印草根等。

小檗堿作為抗菌藥已應(yīng)用多年，臨床上長期用于解熱、解毒、抗腸道細(xì)菌感染。

現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)它還有降血糖、調(diào)血脂等作用，因此被嘗試用于糖尿病與高脂血癥的治療。

二、小檗堿的降糖機(jī)制

小檗堿通過多種途徑起到降糖作用。

1、改善胰島素敏感性

在2型糖尿病的小鼠模型中，小檗堿顯示出比二甲雙胍更好的降低空腹血糖且改善胰島素敏感性的作用。

進(jìn)一步用HepG2細(xì)胞證實(shí)其降糖作用類似于二甲雙胍，而與曲格列酮不同。

2、促進(jìn)胰島素分泌

給予糖尿病大鼠小檗堿，發(fā)現(xiàn)小檗堿增強(qiáng)了葡萄糖刺激胰島素分泌的作用，增加肝細(xì)胞核因子4的mRNA的翻譯和葡萄糖激酶活性。

然而，目前的研究結(jié)果仍不能充分解釋小檗堿降低血糖的潛在作用機(jī)制。

大量藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，小檗堿的生物利用度很低，口服吸收差，血藥濃度低。

研究顯示單次口服小檗堿400mg后，最大血漿濃度僅為0.4μg/L。

進(jìn)一步的研究提示，小檗堿的降糖作用亦可能與其影響腸道激素分泌及改善腸道菌群結(jié)構(gòu)等有關(guān)。

3、影響腸道激素分泌

小檗堿可調(diào)控腸道L細(xì)胞分泌GLP-1。不僅能促進(jìn)GLP-1的釋放，還能增加GLP-1的生物合成。

小檗堿還可以提高糖尿病大鼠體內(nèi)的GLP-2水平，從而改善大鼠腸道滲透性及炎性反應(yīng)狀態(tài)。

4、調(diào)節(jié)腸道菌群

腸道菌群組成與肥胖和T2DM相關(guān)。

小檗堿能顯著減少高脂飲食小鼠腸道中厚壁菌門及擬桿菌門，改善腸道屏障功能、抑制致病菌增長、阻止內(nèi)毒素入血，從而改善肥胖與胰島素抵抗。

三、小檗堿的臨床降糖應(yīng)用

小檗堿對人體糖代謝的大規(guī)模的RCT研究較少。

對36例初發(fā)T2DM患者，隨機(jī)分配到小檗堿治療組和二甲雙胍治療組3個(gè)月，發(fā)現(xiàn)小檗堿的降糖作用與二甲雙胍類似。

小檗堿治療組，糖化血紅蛋白從9.5%降到7.5%，空腹血糖從10.6mmol/L降到6.9mmol/L，而且胰島素抵抗指數(shù)得到顯著改善。

此外，也有臨床研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，小檗堿對糖尿病腎病有改善作用。

四、小檗堿的臨床安全性

目前還不清楚小檗堿能否長期安全服用。

從既往的臨床試驗(yàn)結(jié)果來看，小檗堿初步被證明是安全的。

只有在一小部分患者中，服用小檗堿可引起惡心、嘔吐、便秘等不適。

對臨床上有合并胰島素抵抗或高脂血癥的糖尿病友，可嘗試應(yīng)用小檗堿。

應(yīng)進(jìn)行大樣本、多中心的前瞻性臨床研究，進(jìn)一步明確小檗堿的降糖療效與安全性。