小檗堿治糖尿病，臨床效果顯著

　　中國中醫(yī)科學(xué)院附屬廣安門醫(yī)院的仝小林教授，在臨床上大量使用黃連素治療糖尿病。他認(rèn)為糖尿病起源于“腸道內(nèi)熱”，因此嘗試用黃連等大劑量苦寒藥，結(jié)果療效顯著。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院寧光教授的課題組則通過多中心臨床試驗(yàn)，證實(shí)小檗堿對糖尿病確有好的療效。

　　但寧光教授在做完這一臨床試驗(yàn)后非常困惑：在很多關(guān)于小檗堿作用機(jī)理的體外研究中，小檗堿的使用濃度都是毫克級；但大量的藥物代謝、藥物動力學(xué)研究表明，小檗堿在人體內(nèi)的生物利用度很低——病人口服小檗堿后，有效成分并不進(jìn)入血液循環(huán)，基本都以原藥形式形成糞便排出體外，血藥濃度只是微克級。

　　按照西醫(yī)藥理學(xué)觀點(diǎn)，一個(gè)藥物如果不能進(jìn)入血液循環(huán)則不能發(fā)揮作用，因?yàn)樗幬镒饔糜诩?xì)胞，需要通過血液輸送到細(xì)胞靶點(diǎn)。故而，雖然越來越多的臨床試驗(yàn)表明小檗堿對代謝性疾病有較好治療效果，但對其作用機(jī)理頗多爭議。

腸道菌群失調(diào)，是糖尿病的致病因素之一

　　小檗堿的有效成分并不進(jìn)入血液卻有確切療效的“不合常理”，讓一些學(xué)者猜測：有些慢性病的發(fā)生發(fā)展與腸道菌群結(jié)構(gòu)失調(diào)有著密切關(guān)聯(lián)，而小檗堿因?yàn)槟芨纳颇c道菌群結(jié)構(gòu)而產(chǎn)生療效。但這一觀點(diǎn)此前沒有實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

　　趙立平教授介紹說，2004年以來，越來越多證據(jù)顯示，腸道菌群結(jié)構(gòu)失調(diào)可能會造成內(nèi)毒素進(jìn)入血液，誘發(fā)慢性炎癥，從而破壞胰島素受體、損傷血管、干擾脂代謝過程，最終導(dǎo)致肥胖、糖尿病等代謝性疾病。

　　在國家自然科學(xué)基金支持下，趙立平團(tuán)隊(duì)以大鼠作為模型，用高脂飼料誘導(dǎo)肥胖和胰島素抵抗等代謝紊亂，同時(shí)給其中一些灌服一定劑量的小檗堿。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雖然一樣攝入高脂飲食，灌服小檗堿的大鼠的體重和健康狀況沒有變化，而未灌服的那些體重迅速增加，血糖和血脂迅速升高，2個(gè)月后出現(xiàn)胰島素抵抗癥狀，患了糖尿病。

　　隨后，趙教授的博士生張旭采用高通量測序技術(shù)測定了實(shí)驗(yàn)動物的腸道菌群結(jié)構(gòu)，從6000種細(xì)菌中鑒定出在小檗堿作用下發(fā)生變化的268種，發(fā)現(xiàn)其中175種細(xì)菌的數(shù)量因?yàn)楣喾￠迚A而下降或消失，其中大部分是有害菌；93種細(xì)菌的數(shù)量上升，都是有益菌。研究團(tuán)隊(duì)還測定了血液中的內(nèi)毒素載荷量和各種炎癥指標(biāo)，結(jié)果表明：小檗堿能顯著降低血液中內(nèi)毒素含量、明顯減少炎癥。

　　腸道中數(shù)量上升的細(xì)菌中，有兩類可以產(chǎn)生短鏈脂肪酸。趙立平教授解釋：“近年有很多報(bào)道稱，短鏈脂肪酸如乙酸、丁酸可以跟腸道的G蛋白偶聯(lián)受體41、43結(jié)合，調(diào)節(jié)免疫、減少炎癥。因此，小檗堿可能對腸道菌群具有雙向調(diào)節(jié)作用：既減少免疫毒素，又增加抗炎因子，兩者都能抑制炎癥——由于炎癥是造成代謝損傷的重要免疫過程，抑制炎癥就能避免或改善代謝性疾病的發(fā)生發(fā)展?！?

代謝性疾病是吃出來的

　　今年6月出版的《科學(xué)》雜志介紹了趙立平教授和同事們正在進(jìn)行的這項(xiàng)研究。趙教授說：“雖然我們發(fā)現(xiàn)了黃連素與糖尿病之間的關(guān)系，但到目前為止，了解到的仍屬表面現(xiàn)象；黃連素作用于腸道菌群后，菌群的變化究竟如何影響身體中的胰島素水平等，現(xiàn)在還在研究?！?

　　據(jù)介紹，糖尿病的致病因素很多，不少患者可能有基因缺陷，但是不是基因缺陷造成了腸道菌群失調(diào)進(jìn)而導(dǎo)致糖尿病？或者是飲食不當(dāng)導(dǎo)致菌群失調(diào)而引發(fā)糖尿病？對此趙立平團(tuán)隊(duì)正在研究，已經(jīng)取得一定進(jìn)展。

　　“其實(shí)大多數(shù)病是吃出來的。”趙立平教授說，一般來說疾病是先天因素和后天因素共同作用的結(jié)果：30%取決于先天基因，70%由后天生活習(xí)慣包括飲食決定，而且后天因素肯定是疾病基因的“觸發(fā)者”。新的證據(jù)表明，大多數(shù)代謝性疾病都可能與腸道菌群失調(diào)有關(guān)。

　　趙立平課題組在研究代謝性疾病時(shí)已發(fā)現(xiàn)：“好基因＋壞飲食”，發(fā)病最厲害，其次是“壞基因＋壞飲食”。因?yàn)樵绞墙】档娜宋缚谠胶?，壞食品可能吃得更多，于是腸道里的壞細(xì)菌也就生長得更快更多。