作者：黃偉  

大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院  

重癥醫(yī)學(xué)科

Challenges in the management of septic shock: a narrative review

Daniel De Backer , Maurizio Cecconi, Jeffrey Lipman, Flavia Machado, Sheila Nainan Myatra, Marlies Ostermann, Anders Perner, Jean?Louis Teboul, Jean?Louis Vincent and Keith R. Walley

https:///10.1007/s00134-019-05544-x

1. 選擇合適的血流動(dòng)力學(xué)靶標(biāo)（Selecting the right hemodynamic target）

• 總的原則：提供充分的組織灌注壓和氧供 (DO2),并避免達(dá)成這些目標(biāo)的措施的副作用。多數(shù)臟器的灌注壓可以用MAP反映（左室為動(dòng)脈舒張壓）；臟器灌注還依賴于下游的CVP以及組織間質(zhì)壓力。所以感染性休克MAP的目標(biāo)選擇，要將CVP與基礎(chǔ)疾?。愿哐獕海⒒顒?dòng)性出血以及活動(dòng)性出血等一起考慮。

• MAP開始可以設(shè)為 65 mmHg, 但須動(dòng)態(tài)評(píng)價(jià)。
  

• 目前的挑戰(zhàn)是選擇臟器灌注或氧合的標(biāo)志物用于調(diào)整MAP，這包括動(dòng)脈壓沖擊試驗(yàn)（Arterial pressure challenges，即對(duì)不同劑量縮血管藥物的反應(yīng) ），不過要注意，即使臟器的灌注、血流量是保證的，微循環(huán)的變化也能阻礙組織灌注。
  

• 探查灌注是否是否充分的指標(biāo)還有：
  

• 毛細(xì)血管再充盈時(shí)間（CRT)：＞3.5或皮紋（mottling），以CRT知道感染性休克復(fù)蘇的試驗(yàn)正在進(jìn)行（NCT03078712）;目前的挑戰(zhàn)是提出一個(gè)較好的反映皮膚灌注的指標(biāo)。
  

• 尿量：休克初始可以，但并非好的復(fù)蘇靶標(biāo)（即不敏感也不特異）。
  

• DO2和Hb：都沒有特定閾值推薦用于感染性休克，DO2依賴于SaO2, Hb,和CO； 混合靜脈血氧飽和度 (SvO2)可能有助于評(píng)價(jià)DO2是否充分。中心靜脈血氧飽和度 (ScvO2) 近似于 SvO2，休克持續(xù)存在時(shí)低ScvO2 提示DO2不足，可以考慮實(shí)施增加 CO的治療，而挑戰(zhàn)在于在給定時(shí)間和特定患者的情況下，如何確定合適的ScvO2。
  

• PCO2gap：靜-動(dòng)脈CO2分壓差，又稱 PCO2gap。在休克時(shí)若ScvO2正常，PCO2gap可作為治療靶標(biāo)，> 6 mmHg提示需增加CO，而且該指標(biāo)同樣是判斷預(yù)后的重要指標(biāo)。挑戰(zhàn)在于各種療法是如何基于 PCO2gap影響預(yù)后的。
  

• 乳酸： 乳酸> 2 mmol/L作為休克狀態(tài)，推薦連續(xù)監(jiān)測。但乳酸的影響因素比較多（略），挑戰(zhàn)在于在連續(xù)監(jiān)測以及評(píng)價(jià)治療反應(yīng)方面我們需要更精確的指南。
  

總之，大循環(huán)的復(fù)蘇需要利用多種標(biāo)志物的多模式方法，以確定理想的MAP和充分的DO2，關(guān)鍵的挑戰(zhàn)在于確定這些變量的目標(biāo)值！

2. 最適的液體復(fù)蘇

• 在液體復(fù)蘇的臨床實(shí)踐中，無論是啟動(dòng)點(diǎn)（trigger）、復(fù)蘇液體類型、復(fù)蘇量、輸液速度、目標(biāo)值以及安全閾值都存在爭議。液體復(fù)蘇的多與少均與不良預(yù)后有關(guān)，而嚴(yán)格限液冊策略也未增加不良預(yù)后，所以目前的挑戰(zhàn)之一就是應(yīng)更好地確定液體復(fù)蘇的啟動(dòng)點(diǎn)（trigger）。
  

• 液體反應(yīng)性應(yīng)以動(dòng)態(tài)指標(biāo)（PPV、SVV、PLR和呼吸期末阻塞試驗(yàn)end-expiratory occlusion test.）為參考，挑戰(zhàn)之處在于這些指標(biāo)并非總是適用的。
  

• 基于外周低灌注的改善、缺乏液體反應(yīng)性或不耐受的指征可停止液體復(fù)蘇。挑戰(zhàn)在于如何在床旁對(duì)液體的收益與風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。
  

• 盡管是應(yīng)該用最少的液體達(dá)成補(bǔ)液治療目標(biāo)，應(yīng)該確定實(shí)施液體反應(yīng)試驗(yàn)最佳的方式。而補(bǔ)液類型，目前看合成膠體的問題頗多，而只有天然膠體適合多種情況；緩沖晶體鹽似乎好于生理鹽水，但并不確定。
  

• 最適液體治療的選擇還有一個(gè)最好的辦法，就是減少毛細(xì)血管滲漏！APC、adrenomedullin, alkaline phosphatase,及selepressin 等在實(shí)驗(yàn)中均已顯示阻礙膿毒癥相關(guān)的滲透性增加的潛力。
  

3. 縮血管藥物

• 去甲腎上腺素仍是一線推薦，但高劑量下其反應(yīng)性也會(huì)下降且副作用增加，替代的藥物包括：adrenaline, dopamine, phenylephrine, vasopressin, terlipressin, selepressin, angiotensin II和methylene blue等非兒茶酚胺藥物（下表），但與去甲腎比較無生存收益的優(yōu)勢。

• 大多數(shù)縮血管藥物的最有效和安全劑量并不清楚。

• 對(duì)于血管內(nèi)容量缺失的患者，所有的縮血管藥物的副作用的風(fēng)險(xiǎn)都會(huì)增加。不幸的是如何評(píng)估血管內(nèi)容量是絕大的挑戰(zhàn)，而且不適當(dāng)?shù)氖褂每s血管藥物的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加。

• 不少研究發(fā)現(xiàn) vasopressin, selepressin,及angiotensin II 能夠增加 MAP并減少去甲腎的用量。Vasopressin 與 angiotensin II可能有益腎功，vasopressin可能減少房顫發(fā)生率，問題是這些藥物改善血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的同時(shí)并未改善病死率，由此影響其應(yīng)用的合理性。

• 縮血管藥物的主要目的是改善組織灌注，問題是除了其對(duì)全身血流動(dòng)力學(xué)的影響之外，在不同臟器中其對(duì)局部血流以及微循環(huán)灌注的影響是有不同效應(yīng)的.

• 在血管擴(kuò)張性休克休克中，不同類型縮血管藥物是否存在多模式應(yīng)用的價(jià)值？以避免單藥高劑量使用毒性。

• 縮血管藥物理想的撤離策略何在？多種藥物使用時(shí)，哪種先撤？有無加速撤離策略？

4.強(qiáng)心藥(Inotrope)：何時(shí)與和何種藥物？

• 第一個(gè)挑戰(zhàn)是哪些患者能從強(qiáng)心藥中受益？超聲也許是用藥前合適的選擇，排除各種混雜因素，（心臟）收縮性顯著降低的患者最有可能受益。

• 第二個(gè)挑戰(zhàn)是何種強(qiáng)心藥：指南推薦中對(duì)多巴酚丁胺的推薦意見證據(jù)不足，推薦強(qiáng)度不高，且意見中的”充分的液體負(fù)荷“其標(biāo)準(zhǔn)不詳，等于沒說；左西孟旦的RCT失敗了，但該研究可能遺漏了室性心功能障礙者，這部分病人是有可能受益的。米力農(nóng)和其他磷酸二脂酶抑制性強(qiáng)心藥不推薦。

可見強(qiáng)心藥物的應(yīng)用還是應(yīng)基于個(gè)體化（注：感覺也是廢話，不過原文能提供了使用強(qiáng)心藥物的路線圖，如下圖），最大的挑戰(zhàn)在于目前沒有試驗(yàn)支持或拒絕強(qiáng)心藥物

5. β阻滯劑的地位？

所有關(guān)于膿毒癥應(yīng)用beta-blockers的證據(jù)還都是實(shí)驗(yàn)性的。挑戰(zhàn)在于挑選可能從beta-blockers收益的患者，超聲心動(dòng)圖有助于選擇用藥后CO不下降的患者，即可能收益的患者；但最佳的指標(biāo)還未確定。

6. 微循環(huán)為目標(biāo)的治療（Microcirculation?targeted therapy）？

以此為目標(biāo)的治療的挑戰(zhàn)在于：

• 盡管顯微鏡下微循環(huán)監(jiān)測是金標(biāo)準(zhǔn)，但其無法連續(xù)監(jiān)測；而且還需相應(yīng)的替代標(biāo)志物。

• 在何處監(jiān)測微循環(huán)？舌下監(jiān)測代表不了內(nèi)臟和腎臟的灌注；

• 干預(yù)措施應(yīng)該是復(fù)張微循環(huán)而不是增加已灌注血管的流量（the intervention should recruit the microcirculation rather than further increasing flow in already perfused vessels）.

• 最后，以微循環(huán)復(fù)張為目的的策略能否改善預(yù)后并不清楚，缺乏臨床試驗(yàn)和證據(jù)。 

7. 激素：君在何處（quo vadis）?

激素的使用可能還要基于疾病嚴(yán)重度和遺傳學(xué)為靶向，其療效決定于劑量和時(shí)機(jī)。激素更可能與其他治療協(xié)同作用（例如fludrocortisone,vasopressin, ascorbic acid,  thiamine) ?；谧髡邆儾煌耆睦斫猓€應(yīng)該繼續(xù)進(jìn)行臨床研究，重要的是還應(yīng)該考察激素對(duì)康復(fù)、生活質(zhì)量以及經(jīng)濟(jì)學(xué)的影響。

8. 其他治療的地位？

• HVHF及血漿濾過吸附 (CPFA)：證據(jù)均不足，甚至是隱形的，部分研究因招募患者的問題而終止(NCT02335723)。最大的挑戰(zhàn)就在與這些治療在清除細(xì)胞因子的同時(shí)未能帶來生存率的改善?？赡茉跁r(shí)機(jī)、劑量和持續(xù)時(shí)間以及針對(duì)的亞組患者方面都需要斟酌。此外還要注意這些治療的高有創(chuàng)性。
  

• 維生素C：提及了Marik PE的研究，但其為小樣本、回顧性非隨機(jī)的研究，所以期待吧——VICTAS study, 招募2000例膿毒癥患者(NCT03509350).
  

9. 感染性休克對(duì)抗菌藥物水平的影響

按照指南的推薦實(shí)際感染性休克并未達(dá)到最是的抗菌藥物劑量，挑戰(zhàn)在于在避免劑量不足時(shí)還要防止過量產(chǎn)生的毒副作用。

• 首先的挑戰(zhàn)是如何提供適當(dāng)?shù)呢?fù)荷劑量。基于濃膿毒癥時(shí)分布容積的增加，目前確認(rèn)出事的大劑量負(fù)荷是需要的——達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)劑量的1.5倍！

• 第二個(gè)挑戰(zhàn)是要知道給多少，特別是特殊體重的，以及大劑量負(fù)荷能否造成毒性。峰濃度達(dá)到10 × MIC是需要的；多數(shù)毒性與谷濃度有關(guān)。多數(shù)專家建議即使在腎功不良時(shí)在治療開始時(shí)給予1-2次大劑量用藥。這么做的挑戰(zhàn)就在于在不同的分布容積和清除率的情況下既要達(dá)到峰濃度。也要最小化谷濃度。

• 在負(fù)荷劑量之后，下一個(gè)挑戰(zhàn)是對(duì)后續(xù)劑量的最優(yōu)化，尤其是藥物清除率成為關(guān)鍵的問題——這是因?yàn)槟摱景Y患者的清除率增加（augmented renal clearance (ARC)）或其他原因?qū)е虑宄实牟▌?dòng)。我們可以想像四種不同類藥物的腎臟清除情況，每種藥物都需要不同劑量以便腎臟代謝：β內(nèi)酰胺、氨基糖甙類、糖肽類或粘菌素類（下圖）。

• ARC是一個(gè)重要問題，因此需要ICU藥物監(jiān)測，尤其是RRT期間或者藥物清除率多變的情形下。

• 能否改進(jìn)用藥間隔？β-內(nèi)酰胺類最好的辦法是增加用量并減少用藥間隔，持續(xù)靜點(diǎn)或延長輸液可以保持較高水平的谷濃度，從而有助于改善預(yù)后，尤其是存在耐藥情況。不過并非所有的數(shù)據(jù)都是一致的（not all data are congruent ）。

10. 中低收入國家（LMIC）怎么辦？

• 血流動(dòng)力學(xué)管理、生命支持以及ICU床位、還包括抗菌藥物供應(yīng)、機(jī)械通氣以及RRT等在中低收入國家的可獲得性都有問題。而監(jiān)測的工具，包括液體反應(yīng)性評(píng)估均缺乏，因此臨床指標(biāo)，例如尿量、神志水平、CRT等就為評(píng)價(jià)外周組織灌注提供了廉價(jià)的選擇。但均為非特異性，有效性需要確認(rèn)。

• 近期在拉丁美洲完成的、基于乳酸和CRT的兩種復(fù)蘇策略的對(duì)照研究——ANDROMEDA-SHOCK Study(NCT03078712)或可為解決上述問題提供線索。超聲心動(dòng)圖也蠻有吸引力，但其可獲得性及人員培訓(xùn)也各有差異。

• 液體治療在缺乏氧合監(jiān)測以及機(jī)械通氣的場所也極具挑戰(zhàn)性，固化復(fù)蘇劑量的做法可能是有害的，這些地方確定啟動(dòng)復(fù)蘇以及確定安全界限都是關(guān)鍵點(diǎn)！某些意見建議按照70ml/kg補(bǔ)液，不論血壓是否恢復(fù)，一直補(bǔ)到出現(xiàn)肺水腫的征象——這個(gè)論點(diǎn)能否普及顯然存在缺陷，而且也不能推廣到其他情況。

• LMIC的主要問題還不僅是缺乏資金，關(guān)鍵的問題還包括人員的培訓(xùn)、臨床實(shí)踐與相關(guān)專業(yè)知識(shí)的鴻溝與變異，還有流行病學(xué)資料與臨床數(shù)據(jù)的缺失。所以在資源匱乏時(shí)，聰明的辦法是既要尊重當(dāng)?shù)氐呐R床實(shí)踐、也要根據(jù)當(dāng)?shù)厍闆r設(shè)定所研究問題的優(yōu)先性，在必要的資金支持下建立研究的能力，這都是關(guān)鍵點(diǎn)（不錯(cuò)嘛?。?。

結(jié)論：

盡管文獻(xiàn)以及指南已經(jīng)提供了重要的信息，但當(dāng)代感染性休克的治療還是存在許多重大的挑戰(zhàn)（下表）。未來的研究可能會(huì)在某些領(lǐng)域提供更為清晰的指導(dǎo)（例如激素、輸液類型和劑量、補(bǔ)充治療），患者仍然需要在仔細(xì)的評(píng)估之下進(jìn)行個(gè)體化的治療。尤其是存在不明確之處時(shí)（評(píng)價(jià)補(bǔ)液以及強(qiáng)心劑的收益與風(fēng)險(xiǎn)）。這些挑戰(zhàn)將在考察個(gè)體化治療的隨機(jī)研究中獲得最佳的證據(jù)。

表 治療感染性休克諸多挑戰(zhàn)的潛在結(jié)局措施

轉(zhuǎn)載自 “重癥微通社”