2019年4月4日/醫(yī)麥客 eMedClub/--去年8月，加利福尼亞生物技術(shù)公司Apexigen以7300萬(wàn)美元的B輪和C輪融資加速了其管線，使其能夠?qū)⑵渲饕庖吣[瘤候選藥物推進(jìn)到臨床試驗(yàn)中。

近日，在亞特蘭大舉行的美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)(AACR)年會(huì)上，Apexigen公布了針對(duì)晚期胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)的早期積極數(shù)據(jù)，該試驗(yàn)中，所有患者均接受標(biāo)準(zhǔn)治療化療方案以及CD40激動(dòng)劑APX005M的組合治療，一半患者還接受了來(lái)自百時(shí)美施貴寶(BMS)的PD-1抑制劑Opdivo(nivolumab)。

之前的研究表明，單獨(dú)使用免疫療法的臨床試驗(yàn)對(duì)這種類型的癌癥幾乎沒(méi)有產(chǎn)生陽(yáng)性結(jié)果，但臨床前研究表明，在檢查點(diǎn)抑制和化療中添加CD40抗體可能對(duì)腫瘤起協(xié)同作用。

這種免疫治療和化學(xué)療法的新組合促使大多數(shù)可評(píng)估患者的腫瘤縮小 - 在1b階段試驗(yàn)數(shù)據(jù)的中期分析中，24名可評(píng)估患者中的20名。其中一些患者的反應(yīng)持續(xù)超過(guò)12個(gè)月。中位隨訪時(shí)間為32.2周。14例部分反應(yīng)PR(11例證實(shí)，3例未經(jīng)證實(shí))；8例穩(wěn)定疾病SD；1例疾病進(jìn)展PD和1例不可評(píng)估NE。

結(jié)果令人鼓舞，目前試驗(yàn)已進(jìn)入第二階段。

三管齊下治療胰腺癌（圖片來(lái)源：帕克研究所）

胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)是最常見(jiàn)的胰腺癌類型，在美國(guó)每年導(dǎo)致的死亡人數(shù)多于肺癌和結(jié)直腸癌以外的任何癌癥類型。盡管它僅占新癌癥病例的約3％，但它導(dǎo)致超過(guò)7％的癌癥死亡，并且5年生存率僅8.5％。4期胰腺癌時(shí)，中位生存期僅為2至6個(gè)月。

超過(guò)2,600項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在研究用于治療癌癥的PD-1/L1組合，但其中只有89項(xiàng)用于胰腺癌，535項(xiàng)用于治療肺癌。預(yù)計(jì)到2025年胰腺癌將成為美國(guó)第二大殺手，更好的治療選擇將尤為重要。

Apexigen首席醫(yī)療官和臨床開(kāi)發(fā)高級(jí)副總裁Ovid Trifan說(shuō)：“CD40激動(dòng)劑APX005M對(duì)于激活機(jī)體的先天性和適應(yīng)性免疫力至關(guān)重要，可能使免疫系統(tǒng)能夠?qū)棺铍y以治療的癌癥?！?/p>

一些患者繼續(xù)治療超過(guò)一年，這也表明聯(lián)合治療可以產(chǎn)生持久的反應(yīng)。

賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)助理教授Mark H. O’Hara表示，“鑒于大多數(shù)轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者在開(kāi)始一線化療后約5個(gè)月內(nèi)有癌癥進(jìn)展的證據(jù)，看到幾位患者在該試驗(yàn)中接受治療超過(guò)一年是令人興奮的?！?/p>

然而，毒性可能是一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題。大多數(shù)患者經(jīng)歷了治療的不良事件，13名患者(54％)經(jīng)歷了導(dǎo)致治療中斷的不良事件，并且10名患者(42％)經(jīng)歷了嚴(yán)重的治療相關(guān)不良事件。

針對(duì)黑色素瘤

目前APX005M正在不同類型實(shí)體瘤的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)估。此次AACR大會(huì)上，還公布了針對(duì)轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的1b/2期臨床數(shù)據(jù)。

1b期劑量遞增部分?jǐn)?shù)據(jù)表明，在抗PD-1治療進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中，APX005M與Opdivo組合引發(fā)反應(yīng)且耐受性良好，未觀察到劑量限制性毒性(DLT)。在5名轉(zhuǎn)移性黑素瘤患者中，1名具有確認(rèn)的PR；2名具有延長(zhǎng)的SD (>8個(gè)月)；2名PD。

2期試驗(yàn)中，除了從第一階段的2名受試者之外，隊(duì)列的第一階段還招募了10名受試者。在這12名受試者中，2名具有確認(rèn)的PR；3名SD；7名PD。

耶魯癌癥中心醫(yī)學(xué)教授Harriet Kluger說(shuō)：“如果患有轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的患者對(duì)目前批準(zhǔn)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑沒(méi)有反應(yīng)，除非腫瘤有BRAF突變，否則沒(méi)有經(jīng)過(guò)批準(zhǔn)的治療選擇。我們迫切希望評(píng)估APX005M與nivolumab的結(jié)合能否為這些患者改變這種疾病的病程。”

CD40是TNF受體超家族蛋白，廣泛表達(dá)在諸如樹(shù)突狀細(xì)胞、B細(xì)胞、單核細(xì)胞等抗原呈遞細(xì)胞(APC)上及許多非免疫細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞上，對(duì)APC的細(xì)胞的激活是必須的。CD40的配體是TH細(xì)胞上的CD154(又稱CD40L)，和受體結(jié)合后激活A(yù)PC細(xì)胞誘導(dǎo)一系列下游信號(hào)通路，介導(dǎo)廣泛的免疫及炎癥反應(yīng)，包括T細(xì)胞依賴的免疫球蛋白類型轉(zhuǎn)變，記憶性B細(xì)胞發(fā)育，生發(fā)中心形成等。CD40激活抗體可激活A(yù)PC促進(jìn)T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫、也可激活非T細(xì)胞介導(dǎo)的髓系來(lái)源細(xì)胞的細(xì)胞毒作用。

然而，早期臨床表現(xiàn)令人失望，許多CD40在研項(xiàng)目因此陷入停滯。多年以后，在小鼠試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，CD40蛋白和免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用可以促進(jìn)CD40的療效。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑通過(guò)重新激活患者先前存在的免疫反應(yīng)發(fā)揮作用。這種免疫反應(yīng)可能被癌癥耗盡或破壞，阻斷這些減慢免疫反應(yīng)的制動(dòng)器可以恢復(fù)免疫活動(dòng)。然而，如果患者沒(méi)有產(chǎn)生免疫反應(yīng)，僅僅給予檢查點(diǎn)抗體是不夠的。對(duì)于許多對(duì)檢查點(diǎn)抑制沒(méi)有反應(yīng)的患者而言，情況就是如此。

一些腫瘤是冷的，即它們的免疫反應(yīng)不足；另一些熱腫瘤顯示已經(jīng)產(chǎn)生免疫反應(yīng)的跡象，但不知何故它已經(jīng)耗竭。在冷腫瘤中，檢查點(diǎn)抑制劑將是不足夠的。

臨床前數(shù)據(jù)顯示，CD40是將腫瘤從冷轉(zhuǎn)變?yōu)闊岬闹匾_(kāi)關(guān)?；诖?，檢查點(diǎn)抑制劑或會(huì)產(chǎn)生新的作用。

當(dāng)前，研究CD40抗體的動(dòng)力確實(shí)激增，幾乎每家大型制藥公司都在關(guān)注CD40。鑒于作為單藥使用時(shí)，CD40抗體僅顯示出適度的活性，聯(lián)合療法成為主角，例如聯(lián)合化療或免疫檢查點(diǎn)抑制劑。

 APX005M作用機(jī)制（圖片來(lái)源：Apexigen公司官網(wǎng)）

Apexigen認(rèn)為APX005M有可能成為同類最佳的CD40激動(dòng)抗體，可用作單一藥物，并與其他免疫腫瘤藥物，靶向治療藥物，化學(xué)療法，疫苗和放射療法聯(lián)合使用。

在CD40靶點(diǎn)的藥物開(kāi)發(fā)上，除了Apexigen的APX005M外，還有多家藥企，其中包括Alligator Biosciences的ADC-1013、羅氏的RG7876(selicrelumab)、艾伯維的ABBV-428，以及Celldex的CDX-1140，均處于1期臨床階段。

· ADC-1013是高特異性的人源化IgG1抗體，試驗(yàn)結(jié)果顯示，ADC-1013在臨床相關(guān)劑量水平下是安全且耐受的。

· RG7876是針對(duì)CD40的全人源lgG2抗體，正在進(jìn)行兩項(xiàng)聯(lián)合測(cè)試，包括與PD-L1抑制劑Tecentriq，以及靶向VEGFA和angiopoietin-2(Ang-2)的雙特異性抗體RG7221的組合。

· ABBV-428是一種雙特異性抗體，專為間皮素(腫瘤相關(guān)性抗原)依賴性CD40激活而設(shè)計(jì)，目前正在實(shí)體瘤的1期臨床試驗(yàn)中進(jìn)行研究。

· 迄今為止，CDX-1140被證明安全耐受。并且在試驗(yàn)中觀察到CDX-1140的臨床活性與CD40介導(dǎo)的免疫細(xì)胞活性呈現(xiàn)劑量依賴性關(guān)系。

靶向CD40的研究可謂進(jìn)入群雄爭(zhēng)霸時(shí)代，同時(shí)與其他免疫療法或常規(guī)癌癥治療的聯(lián)合治療也成為一個(gè)趨勢(shì)。誰(shuí)將搶占市場(chǎng)，我們拭目以待！

參考出處：

https://www./pp8/#!/6812/presentation/9824

https://www./research/aacr-apexigen-bms-steal-show-promising-i-o-combo-pancreatic-cancer

https://www./2019/03/31/for-advanced-pancreatic-cancer-combining-immunotherapies-with-chemotherapy-shows-early-promise-in-reducing-tumor-size/?cn-reloaded=1

https://www./2018/06/27/cd40-may-be-key-to-activating-immune-response-in-pancreatic-cancer/

https://www./2017/09/20/parker-institute-cancer-research-institute-pancreatic-cancer-clinical-trial-apexigen-bms-cd40/

https://www./hematology-oncology/gastrointestinal-cancer/news/online/%7B0b8eacaa-203b-4078-b564-0c56a6641f5f%7D/cd40-may-be-key-to-activating-immune-response-in-pancreatic-cancer