在醫(yī)藥領(lǐng)域，遺傳學(xué)的引入有助于提升精度、完善診斷，以及推行因人施治，但它并不適合所有人。本文作者卡麗·阿諾德（Carrie Arnold）采訪了這樣一群特殊的家庭，對(duì)他們而言，基因測(cè)試帶給他們的，只有未解的謎團(tuán)。

57歲的安瑪麗·奇卡雷拉（AnneMarie Ciccarella）自認(rèn)為很了解乳腺癌。她的母親1987年被診斷為乳腺癌，家里幾個(gè)親戚也都患有這種疾病。因此，當(dāng)醫(yī)生在她的一側(cè)乳房?jī)?nèi)發(fā)現(xiàn)可疑腫塊時(shí)（后來證明是惡性腫瘤），她立刻作了一項(xiàng)檢測(cè)，在自己的兩個(gè)BRCA基因中尋找變異。在乳腺癌高發(fā)的家庭中，大約20%都是這兩個(gè)基因出了問題。

奇卡雷拉以為結(jié)果會(huì)是陽性，其實(shí)不然。他們只找到一個(gè)VUS，中文全名叫“重要性未知或不確定的基因變異”——它同時(shí)存在于奇卡雷拉的BRCA1和BRCA2基因中。不同于已知的致病突變或良性突變，我們對(duì)VUS知之甚少，并不清楚它們能否致病。

“我原以為，你要么有基因突變，要么沒有。既然我家里有那么多癌癥病人，我應(yīng)該也會(huì)攜帶突變。我沒想到竟還有第三個(gè)類別，而且數(shù)量那么龐大?！彼f，“我什么信息都沒得到，只換來一個(gè)巨大的問號(hào)，真是浪費(fèi)了我的鮮血?！?/span>

到目前為止，美國已有數(shù)千人接受過BRCA基因檢測(cè)，以了解自己對(duì)乳腺、卵巢、前列腺等癌癥的遺傳易感性。其中，約有5%的人得知，自己攜帶了VUS突變。對(duì)于其他基因檢測(cè)，比例可能更高：在一項(xiàng)研究中，近20%的檢測(cè)得出了存在VUS突變的結(jié)果。

“這是很大的不確定性。”哥倫比亞大學(xué)的生物倫理學(xué)家羅伯特·克利茲曼（Robert Klitzman）說，“基因檢測(cè)不像懷孕檢測(cè)那么簡(jiǎn)單：你要么懷孕了，要么沒懷孕?；驒z測(cè)更像是天氣預(yù)報(bào)。”大多數(shù)人都沒有這方面的心理準(zhǔn)備，不知如何解讀VUS的概率、如何面對(duì)它的不確定性。

科學(xué)家調(diào)查了一群接受過BRCA基因檢測(cè)的女性。這個(gè)群體被分為兩類，一類是檢測(cè)結(jié)果明確的——不論是致病還是良性，一類是檢測(cè)結(jié)果不確定或未提供有用信息的。他們發(fā)現(xiàn)，在拿到結(jié)果一年后，后者感受到的壓力和焦慮明顯超過前者。一項(xiàng)隨訪研究顯示，個(gè)體從檢測(cè)結(jié)果中解讀出來的風(fēng)險(xiǎn)越高，其對(duì)不確定性的容忍度就越低，也越容易受到嚴(yán)重的長期困擾。

在測(cè)序結(jié)果出爐之前，奇卡雷拉就基于家族病史，接受了雙乳切除手術(shù)。對(duì)她自己而言，她將來會(huì)不會(huì)患上乳腺癌，這個(gè)問題已經(jīng)有解，而且是最壞的解。但她還想知道，自己的兒女有沒有遺傳到癌癥風(fēng)險(xiǎn)。和很多家庭一樣，他們也漸漸發(fā)現(xiàn)，不是所有人都能通過基因測(cè)序，找到自己想要的答案。

這世上的每一個(gè)人其實(shí)都是基因突變者。我們一直以來都認(rèn)為，人類的30億個(gè)DNA堿基對(duì)亙古不變，就像鐫刻在紀(jì)念碑上的文字，只是偶爾才會(huì)有小小的改動(dòng)。科學(xué)家曾以為，DNA突變大體都是有害的。

大概20年前，也就在千禧年前后，隨著人類基因組測(cè)序項(xiàng)目的逐步完成，研究人員意識(shí)到，他們對(duì)突變的看法完全錯(cuò)了?；蛲蛔儾⒉皇呛币姮F(xiàn)象，也不一定會(huì)損害健康，其實(shí)，它們?cè)谌祟惢蚪M中比比皆是。每個(gè)普通人都會(huì)攜帶約400個(gè)獨(dú)一無二的突變，大部分都與我們相安無事。

瑞典醫(yī)療中心的遺傳學(xué)顧問羅伯特·雷斯塔（Robert Resta）說：“我們發(fā)現(xiàn)，突變是一種常態(tài)。有突變才正常。我們看待人類基因組的方式產(chǎn)生了巨大的轉(zhuǎn)變。你要是找不到突變，那很可能是機(jī)器出了故障?！?/span>

基因組合檢測(cè)是指在大量基因中尋找突變，這種檢測(cè)幾乎肯定能測(cè)出一個(gè)VUS，斯坦福大學(xué)遺傳性心血管疾病研究中心的基因顧問科琳·卡萊舒（Colleen Caleshu）說?！皺z測(cè)的基因越多，你發(fā)現(xiàn)的變異也就越多?！彼f，“我們的基因中存在無數(shù)的變異，多數(shù)都極為罕見，而且因?yàn)楹币姸鵁o法解釋?！焙?jiǎn)而言之，我們沒有足夠多的數(shù)據(jù)去分析我們看到的結(jié)果。

隨著新一代DNA測(cè)序技術(shù)的普及，基因組合檢測(cè)的使用率不斷增加，于是，灰色地帶的規(guī)模不減反增。可能出現(xiàn)的結(jié)果有三種：致病、良性或未知，其中“致病”的出現(xiàn)率最低，雷斯塔說。“未知”的可能性比它大得多。

面對(duì)這種未知性，要是下不了任何診斷，醫(yī)生也束手無策，這就容易導(dǎo)致患者家屬對(duì)醫(yī)療體系失望透頂。在找不到明確答案的情況下，人們很容易相信，檢測(cè)結(jié)果中的基因變異就是疾病的根源?？ㄈR舒的主要工作之一，就是提供檢測(cè)前咨詢，讓病人了解檢測(cè)的風(fēng)險(xiǎn)與局限。她說，她的團(tuán)隊(duì)改變了結(jié)果的呈現(xiàn)方式，避免患者和醫(yī)生過度解讀VUS。但即便獲得了遺傳學(xué)方面的咨詢，不確定性也會(huì)讓人憂煩不已。

奇卡雷拉目睹了母親飽受化療之苦，也親身經(jīng)歷了同樣殘酷的治療方案。如果能獲得基因信息，進(jìn)而通過全方位的篩查、生育規(guī)劃和預(yù)防性乳房切除術(shù)，使子孫后代免遭疾病的折磨，那么，她愿意這么去做。

她決定另找一家實(shí)驗(yàn)室，復(fù)核她的基因檢測(cè)結(jié)果，并要求測(cè)序公司Myriad Genetics提供數(shù)據(jù)。Myriad Genetics拒絕了她的要求。他們擁有這些基因的專利權(quán)，外人根本無從獲取。

2016年，正當(dāng)奇卡雷拉連同另外三個(gè)同樣想拿到完整測(cè)序數(shù)據(jù)的人，準(zhǔn)備跟Myriad打官司時(shí)，Myriad突然轉(zhuǎn)變立場(chǎng)，奇卡雷拉等人如愿拿到了各自的數(shù)據(jù)。奇卡雷拉發(fā)現(xiàn)，她的其中一個(gè)VUS被Myriad重新歸類，歸入了良性類別，但她對(duì)照了基因變異公共數(shù)據(jù)庫后卻發(fā)現(xiàn)，沒有一個(gè)人像她這樣更改了歸類。

“到底誰對(duì)呢？這里有兩種觀點(diǎn)——而問題就出在這里。一邊這么說，另一邊卻那么說，把我夾在中間，而這會(huì)兒，我女兒剛剛在乳房?jī)?nèi)發(fā)現(xiàn)了一個(gè)可疑腫塊。”

奇卡雷拉等人固然接受了庭外和解，但另一個(gè)官司則表明，基因檢測(cè)的不確定性爭(zhēng)議重重，戰(zhàn)爭(zhēng)才剛剛打響。2016年2月，艾米·威廉姆斯（Amy Williams）因兒子克里斯蒂安之死，起訴了Athena Diagnostics、ADI Holding Company和Quest Diagnostics（Athena母公司）。

克里斯蒂安出生于2005年，看起來是個(gè)健康的孩子。但就在那年的圣誕節(jié)前，他第一次出現(xiàn)嚴(yán)重的癲癇發(fā)作，接著又發(fā)作了好幾回。盡管接受了無數(shù)次的治療與檢測(cè)，但始終沒有人知道，他的癲癇為何會(huì)反復(fù)發(fā)作。2007年初，他接受了一連串檢測(cè)，其中包括SCN1A基因測(cè)序。執(zhí)行基因檢測(cè)的Athena公司出具報(bào)告稱，克里斯蒂安的SCN1A基因中存在一個(gè)VUS。由于找不到明顯的遺傳學(xué)病因，于是醫(yī)生按照線粒體疾病的療法，對(duì)克里斯蒂安展開了治療。但他的癲癇還在繼續(xù)發(fā)作，治療效果微乎其微。

2008年1月5日，克里斯蒂安和家人慶祝了一個(gè)晚到的圣誕節(jié)，然后上床睡覺。當(dāng)天拍攝的視頻中，克里斯蒂安毫無異樣，可誰也不會(huì)料到，第二天清晨，他已經(jīng)離開了人世。他的死因被確認(rèn)為癲癇發(fā)作。

六年后，抱著重新生育的希望，威廉姆斯想給自己做一次DNA測(cè)序，看看未來的子女會(huì)不會(huì)患上同樣的疾病。這一次，她還是找到了Athena公司，不過，除了拿到自己的檢測(cè)結(jié)果之外，她還要求Athena給出2007年克里斯蒂安接受檢測(cè)時(shí)，實(shí)驗(yàn)室出具的報(bào)告。在修改過的報(bào)告中，她發(fā)現(xiàn)，克里斯蒂安的VUS已被重新歸類為致病突變，也就是說，他患有一種名為Dravet 的綜合癥，也稱嬰兒嚴(yán)重肌陣攣性癲癇。而當(dāng)年用來治療嬰幼兒（包括克里斯蒂安在內(nèi)）癲癇的多種藥物，對(duì)Dravet 綜合癥患兒來說，都是具有毒性的，并可能增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。

威廉姆斯認(rèn)為，這意味著，當(dāng)初的治療反而加重了克里斯蒂安的病情。

現(xiàn)在，她想讓Athena給出解釋：它是何時(shí)將這個(gè)變異重新歸類的，還有，它為何要將其重新歸類。Athena拒絕給出說法，于是，威廉姆斯提起訴訟。

她的指控內(nèi)容包括，在克里斯蒂安接受檢測(cè)之前，Athena就掌握了充分的信息，足以將他的變異歸為致病突變，這樣，他當(dāng)初就能接受不同的診斷和治療，或許就不會(huì)死于與Dravet綜合癥相關(guān)的癲癇發(fā)作。

Athena及另外兩家公司否認(rèn)了這些指控，稱訴訟應(yīng)被駁回。他們表示，2007年的實(shí)驗(yàn)室報(bào)告就曾強(qiáng)調(diào)：測(cè)試結(jié)果尚無定論，Dravet綜合癥有可能是導(dǎo)致克里斯蒂安癲癇發(fā)作的一種病因，但不能作為影響治療的依據(jù)，并強(qiáng)烈建議進(jìn)行進(jìn)一步的檢測(cè)，尤其是對(duì)父母進(jìn)行檢測(cè)。盡管這些后續(xù)檢測(cè)無需再支付額外費(fèi)用，但當(dāng)時(shí)，該建議并未被威廉姆斯采納。他們還指出，只有進(jìn)行進(jìn)一步的檢測(cè)，才能得出明確的診斷。對(duì)于這場(chǎng)法律訴訟，Athena的母公司Quest拒絕發(fā)表評(píng)論，但因?yàn)檫@場(chǎng)官司，基因測(cè)序領(lǐng)域的很多人都開始思考未來，考慮自己需要做出何種改變。

這場(chǎng)官司折射出了當(dāng)下基因檢測(cè)結(jié)果的不確定性，以及這種不確定性可能給病人及其家庭帶來的精神折磨。它告訴我們，無論是臨床基因測(cè)序?qū)嶒?yàn)室，還是他們共享基因變異數(shù)據(jù)的方式，或是對(duì)這些數(shù)據(jù)的解讀，都受到了嚴(yán)格的審視。監(jiān)管機(jī)構(gòu)、研究人員、患者和測(cè)序?qū)嶒?yàn)室必須攜手并進(jìn)，改進(jìn)這些過程。

泰斯·比奇洛（Tess Bigelow）是個(gè)活潑的七歲女孩。她出生于2009年11月，可沒過幾個(gè)月，父母就發(fā)現(xiàn)了不對(duì)勁：她既不會(huì)翻身，也沒有呈現(xiàn)出階段式的生長發(fā)育。到2010年6月時(shí)，她的父母意識(shí)到，女兒一定是有了嚴(yán)重的問題。

泰斯一天天長大，但遲遲不會(huì)說話，也不會(huì)與人交流，走路和站立也都有問題。經(jīng)過一場(chǎng)全面的身體檢查，大家仍然一無所知。于是，遺傳學(xué)專家推薦試一試全基因組測(cè)序。研究團(tuán)隊(duì)有信心能從中找到答案，但也提醒比奇洛一家，不要抱太大希望。泰斯的基因測(cè)序結(jié)果顯示，她的USP7基因中存在突變，但至于這個(gè)突變是不是致病的根源，誰也說不清。

“不管他們?cè)趺刺嵝?，你都相信?huì)得到答案。結(jié)果一句不確定就完了，這讓人很難接受?！碧┧沟母赣H說。

他開始了解一切與USP7有關(guān)的信息，但這方面的信息并不多。研究人員才剛剛開始研究這種基因的功能，泰斯的父親也找不到第二個(gè)檢測(cè)出USP7變異的家庭。于是，他就想，不妨讓其他家庭主動(dòng)來找他。2015年8月的一個(gè)深夜，他在Facebook上寫了一篇文章，描述了女兒的癥狀，并附上了測(cè)序結(jié)果。抱著試試看的心理，他點(diǎn)擊了“分享”的圖標(biāo)。

文章一下子就傳播開來。文章引起了休斯頓貝勒醫(yī)學(xué)院遺傳學(xué)家克里斯汀·沙夫（Christian Schaaf）的注意。當(dāng)時(shí)，沙夫正好在研究USP7以及與普瑞德威利癥候群有關(guān)的其它基因。

USP7是細(xì)胞中蛋白質(zhì)的回收再利用機(jī)制，能確保細(xì)胞及時(shí)去除垃圾，防止受損或退役蛋白質(zhì)的累積，但也不能去除得太快，以免誤傷健康蛋白質(zhì)。沙夫懷疑，USP7基因缺陷可能致病，于是將貝勒醫(yī)學(xué)院的測(cè)序數(shù)據(jù)庫，以及其他基因組數(shù)據(jù)庫搜了個(gè)遍，找到了七例USP7變異患兒的臨床病例。

Facebook文章發(fā)出去的當(dāng)天，泰斯的父親就收到了麥克·方廷（Mike Fountain）的電子郵件。方廷曾與沙夫共同撰寫了有關(guān)USP7突變的論文。在第二天的電話中，方廷描述了其他七個(gè)患兒的一系列癥狀，發(fā)現(xiàn)跟泰斯高度相似。證據(jù)似乎十分有力，但只有進(jìn)行更多的實(shí)驗(yàn)室研究，他們才能確定，這就是泰斯的病因。

同很多罕見病患兒的家長一樣，泰斯的父親已經(jīng)習(xí)慣了這種不確定性。但他開始和其他家長、患者一道，通過MyGene2這樣的門戶網(wǎng)站，共享自己的基因數(shù)據(jù)，以期幫助他人。MyGene2由邁克爾·班沙德（Michael Bamshad）和Jessica Chong創(chuàng)建，旨在讓人們共享自己的基因數(shù)據(jù)，以支持科研，同時(shí)尋找面臨類似問題的家庭。與此同時(shí)，其他倡議也紛紛涌現(xiàn)，研究人員希望，這些做法能減少基因測(cè)序結(jié)果的不確定性。

隨著大型測(cè)序研究的結(jié)果不斷累積，基因檢測(cè)結(jié)果的不確定性也將越來越小。臨床醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)家海蒂·雷姆（Heidi Rehm）說，就比如外顯子組聚合聯(lián)盟，該倡議的一些初步結(jié)果是，一些VUS結(jié)果出現(xiàn)了迄今為止最大規(guī)模的重新歸類，而且?guī)缀醵际菤w為“良性”。這再次顯示了全人類的基因藍(lán)圖中，普通變異的數(shù)量之巨。

要真正了解人類的基因變異，科學(xué)家需要對(duì)數(shù)千萬人進(jìn)行測(cè)序。而要獲得如此多的數(shù)據(jù)，唯一的辦法就是數(shù)據(jù)共享。

但無論數(shù)據(jù)庫多么完善，無論有多少人接受基因組測(cè)序，不確定性永遠(yuǎn)不會(huì)徹底消失。

細(xì)胞每一次自我分裂并復(fù)制DNA，都可能導(dǎo)致基因突變。對(duì)于苦苦尋找答案的病人而言，這種不確定性的確令人抓狂，但它就像DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)本身一樣，已經(jīng)深深印刻在我們的基因藍(lán)圖之中，無法磨滅。

翻譯 | 雁行；校對(duì) | 其奇