2017年9月9日，由深圳市華大基因學院主辦，罕見病發(fā)展中心協辦的“第六屆中國罕見病高峰論壇暨首屆單基因病遺傳咨詢專題培訓”在北京盛大開幕。（上圖為培訓班合影）

華大基因生命倫理委員會主席郭肇錚教授為本次培訓致開幕詞，來自眼科、耳科、神經系統?？?、婦產科、生殖遺傳?？频阮I域的知名專家（點擊可查看專家介紹），圍繞臨床遺傳病診療過程中遇到的常見案例和疑難問題的解決辦法，分享了各自在臨床積累的寶貴經驗！

本期培訓采用了小班授課和案例討論的新形式，整場培訓討論氣氛熱烈濃厚，切實有效的幫助大家解決了臨床遺傳病的診療過程中遇到的個性化問題。

為方便大家交流學習，現將課程中的經典案例之一《臨床單病報告解讀疑難案例討論》整理為干貨分享給大家！

課程中，WHO遺傳病社區(qū)控制合作中心主任、海峽兩岸醫(yī)藥衛(wèi)生交流協會遺傳與生殖專業(yè)委員會主任委員黃尚志教授和深圳華大基因股份有限公司臨床遺傳及單基因產品總監(jiān)黃輝老師，就部分臨床遺傳咨詢疑難問題展開了討論。

黃尚志教授（右）與黃輝老師（左）在探討問題

案例1

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臨床偶爾會遇到無先證者樣本，家屬希望提供生育指導的情況，該如何處理？

如案例1，夫妻雙方表型均正常，卻連續(xù)兩胎出現多囊腎的情況，但胎兒樣本均無保留。

黃尚志教授認為：首先要確認是否還有胎兒的樣本，如羊水、臍帶血、組織等，實在沒有胎兒樣本保存的，再考慮針對夫妻雙方做檢測。若針對父母未檢出明確的致病突變，只是疑似致病或VUS的情況，要給受檢者說清楚做產前診斷或PGD的各種風險，不僅是再生育患兒幾率，還要提到時間成本、金錢成本、對身心影響等因素。

遺傳咨詢不應該帶有傾向性，要把所有情況告知患者家庭，由患者家庭來選擇。

同時黃教授也提出一個觀點，要遏制單基因遺傳病PGD的濫用。

案例2

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黃輝老師提出，我們在實際工作中檢出最多的是VUS，通過家系驗證后某些VUS按照ACMG的指南符合更多的致病性證據，可達到疑似致病突變，將這一類VUS升級到疑似是否合適？

黃教授認為，如果一個VUS在先證者中檢出，后續(xù)經家系驗證符合共分離的，可考慮致病性的升級；另外，若該VUS在多個檢測機構或實驗室的患者中有檢出，則認為致病性證據更充分。

還有另一種情況，VUS經驗證后是新發(fā)突變，按照ACMG指南也可升級到疑似致病突變。但要注意幾點，首先要重復實驗，保證結果的真實性；其次，檢測機構或實驗室要確認樣品間的親緣關系；后續(xù)根據家系驗證結果，二次發(fā)放報告，在新報告中要列出該變異符合的ACMG致病性證據詳情，并對該變異的致病性重新評估。

案例3

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黃輝老師分享了一例特殊案例，胎兒B超異常，引產后做全外檢出兩個可疑的分子診斷，臨床評估這兩個檢出基因的突變是否都有可能構成受檢者病因呢？

黃教授認為，就該案例而言，這兩個突變均有可能構成病因。針對類似B超可以發(fā)現異常的案例，建議盡量通過B超做產前診斷，少用基因檢測做孕前診斷。

問題1

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黃輝老師提到，即使是明確的單基因遺傳病，患者具體的癥狀表現也會受到各種因素的調控，在遺傳學上常用外顯不全或表現度差異解釋。“外顯率”和“表現度”這兩個概念是否有明確的區(qū)分？臨床遇到外顯不全或同一家系患者癥狀差異很大的情況，該如何進行遺傳咨詢？

問題2

臺下有醫(yī)生提出，如果胎兒明確有致病基因突變，但目前B超無出現任何異常，孕婦堅持要出引產證明，又該如何處理？

黃尚志教授認為，若要出具證明，不應出現“患者”或“有病”的字眼，而用“受累者”代替，并注明該基因突變受累者將來有多大可能性出現什么樣的癥狀或發(fā)展成什么疾病，這個只用做臨床診斷證明，而不用做“終止妊娠書”。對于產前診斷終止妊娠這一部分，需要形成專家共識，對無法治療、嚴重致畸致殘的疾病，由產前診斷中心出具產前診斷報告。臨床上已經接受病理胚胎是流產的指征，那么基因診斷可以視為分子病理，與病例胎兒歸類。產科就可以操作了。相關制度的改進需要國家衛(wèi)計委來推動。

問題3

基因檢測在臨床的實際應用中，有時會檢出與受檢者主訴不相關的致病突變，是否應該告知受檢者呢?

黃教授認為，首先要確認實驗結果，是否有可能出現疾病癥狀，檢測前的知情同意書中，應該有“不知權”的告知，如果患者不強調不知權，應該告知這個突變在患者本身致病的風險，但要做好遺傳咨詢，要告知受檢者或受檢者家屬，以免錯過最佳治療時機。對于雜合子身份，可以暫時“留中不發(fā)”，若認為有科研價值，可考慮進一步深入研究。