1999-2002年，陳列平教授的實驗室發(fā)現(xiàn)了具有抑制腫瘤免疫反應(yīng)功能的PD-1/PD-L1通路，并首次開發(fā)出用于癌癥免疫治療的抗PD-L1/PD-1抗體。PD-1/PD-L1已成為許多惡性腫瘤的治療靶點，全球開展的臨床試驗已逾千例，并已被批準(zhǔn)用于一些癌癥的治療，如非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、霍奇金淋巴瘤（HL）、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）、轉(zhuǎn)移性皮膚鱗狀細(xì)胞癌(CSCC)、轉(zhuǎn)移性黑色素瘤 （MM）和Merkel細(xì)胞癌（MCC）等。截至2018年底，F(xiàn)DA及NMPA共批準(zhǔn)了8款 PD-1/PD-L1 單抗藥物。（見表1）

表1. 至2018年底，經(jīng)批準(zhǔn)的PD-1/PD-L1藥物

程序性死亡受體-1（PD-1），是表達(dá)于成熟T細(xì)胞表面的一種重要免疫抑制跨膜蛋白。其在耐受性T細(xì)胞亞型、T濾泡調(diào)節(jié)性細(xì)胞（TFR）等細(xì)胞中同樣有表達(dá)。PD-1是一種誘導(dǎo)表達(dá)蛋白，抗原持續(xù)存在時，T細(xì)胞活化，PD-1表達(dá)水平高。當(dāng)PD-1與PD-L1結(jié)合后，PD-1的免疫受體酪氨酸轉(zhuǎn)換基序（ITSM）結(jié)構(gòu)域中的酪氨酸發(fā)生磷酸化，進(jìn)而引起下游Syk和PI3K蛋白激酶去磷酸化，抑制下游AKT、ERK等通路的活化，最終抑制T細(xì)胞活化所需基因的轉(zhuǎn)錄、翻譯，使T細(xì)胞處于低反應(yīng)狀態(tài)，促進(jìn)腫瘤生長。

我們知道，在T細(xì)胞表面存在著許多受體（見表2），共同調(diào)控T細(xì)胞的激活或抑制，以促進(jìn)或減弱對癌細(xì)胞的破壞。這些年，PD-1發(fā)揮作用的機理及其藥物開發(fā)已經(jīng)研究的相對較多。研究顯示，只有25%-30%的腫瘤是采用PD-1/PD-L1通路來實現(xiàn)免疫逃逸的。那么其他抑制性受體是否同樣在抑制腫瘤免疫反應(yīng)中發(fā)揮作用呢？科學(xué)研究表明，LAG-3很有可能是繼 PD-1 之后在癌癥免疫治療領(lǐng)域的又一重要受體。

表2. T 細(xì)胞表面受體概覽

淋巴細(xì)胞活化基因3（LAG-3），又稱CD223，同屬于免疫球蛋白超家族，廣泛表達(dá)于活化的NK細(xì)胞、T細(xì)胞等免疫細(xì)胞表面。作為免疫抑制受體，LAG-3通過抑制T細(xì)胞的增殖、活化和效應(yīng)功能，維持體內(nèi)免疫穩(wěn)態(tài)。腫瘤也可以利用LAG-3來保護(hù)自己免受T細(xì)胞的攻擊，實現(xiàn)免疫逃逸。之前的研究認(rèn)為，癌細(xì)胞自身表達(dá)的主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ（MHC-Ⅱ）是LAG-3的主要配體之一，以降低T細(xì)胞的活性，并且靶向MHC-Ⅱ類分子將有助于解鎖T細(xì)胞。

隨后，一些制藥公司開發(fā)并生產(chǎn)了阻斷MHC-Ⅱ的LAG-3抑制劑。然而，在幾項臨床實驗中，這些藥物的治療效果并不好，而且?guī)追N不阻斷MHC-Ⅱ與LAG-3結(jié)合的單克隆抗體可以表現(xiàn)出激活T細(xì)胞的能力。因此，研究人員認(rèn)為LAG-3通路可能比之前認(rèn)為的要復(fù)雜，其免疫功能或許通過其他未知配體介導(dǎo)。2018年底，耶魯癌癥中心（YCC）的陳列平團(tuán)隊證明一種稱為FGL1的蛋白在LAG-3免疫抑制中發(fā)揮重要作用。

陳教授實驗室的研究證明FGL1是獨立于MHC-Ⅱ的LAG-3的高效配體。正常情況下，F(xiàn)GL1蛋白主要由肝細(xì)胞低豐度釋放，參與其有絲分裂和代謝功能，但在人類癌細(xì)胞中FGL1表達(dá)上調(diào)，且與抗PD-1治療的不良預(yù)后相關(guān)。FGL1通過LAG-3抑制特異性抗原介導(dǎo)的T細(xì)胞活化，但缺乏FGL1的小鼠會出現(xiàn)自身免疫疾病。通過單克隆抗體阻斷FGL1/LAG-3的相互作用可以增強抗腫瘤免疫，并且，以受體-配體相互依賴的方式可以治療已建立的小鼠腫瘤。

FGL1/LAG-3的抑制或敲除都能促進(jìn)體內(nèi)T細(xì)胞對抗腫瘤。FGL1/LAG-3作為一種新的免疫逃逸機制，獨立于PD-1/PD-L1信號通路，阻斷這條通路能和抗PD1/PDL1療法協(xié)同發(fā)揮抗腫瘤功效。FGL1/LAG-3通路的發(fā)現(xiàn)對于開發(fā)下一代癌癥免疫治療藥物具有重要意義，是癌癥免疫治療領(lǐng)域具有里程碑意義的重要發(fā)現(xiàn)。

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