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蛋白質(zhì)降解療法可能會讓你感覺很陌生，不像CAR-T、PD-1一樣已經(jīng)耳熟能詳。但是，蛋白質(zhì)降解療法被寄予厚望，《Nature》稱其是下一個“重磅炸彈”療法！ 與此同時，輝瑞、諾華、默沙東、GSK等制藥巨頭已經(jīng)紛紛在這一領(lǐng)域砸下數(shù)十億美元的投資。這個領(lǐng)域究竟有著怎樣的魅力，吸引生物醫(yī)藥公司大量涌入？ 打破傳統(tǒng)藥物定義，或可用于治療癌癥 這種被稱為靶向蛋白降解（Targeted Protein Degradation）的療法利用細胞的自然系統(tǒng)來清除不需要的或受損的蛋白質(zhì)。 自人類基因組被解讀以來，研究人員就在試圖靶向成千上萬導致疾病的蛋白。傳統(tǒng)的小分子和抗體藥物只能靶向大約20%的蛋白；RNAi技術(shù)和基因編輯有可能靶向另外的80%，但仍存在諸如藥物遞送、藥效和安全性等技術(shù)問題。靶向蛋白降解可以與其他藥物無法結(jié)合的蛋白質(zhì)結(jié)合。 這些蛋白質(zhì)降解劑有多種形式，最受矚目的是耶魯大學研究人員花費20多年時間開發(fā)的、今年即將進行臨床試驗的水解靶向蛋白質(zhì)的嵌合體（Proteolysis-targeting Chimaeras，簡稱PROTACs) 。 PROTACs 結(jié)構(gòu)看起來比較異常，一度被行業(yè)質(zhì)疑不能作為藥物。傳統(tǒng)小分子的作用原理是抑制蛋白質(zhì)的產(chǎn)生，而PROTACs 的作用原理是將這些蛋白送入蛋白酶體進行完全降解，這打破了傳統(tǒng)藥物的定義。 PROTACs 經(jīng)?？雌饋硐駟♀?，是由兩個結(jié)合端和一根細繩連接而成的分子。 ▲PROTACs 作用機理示意圖（來源：Nature） PROTACs 的作用原理主要分三步（參考作用機理示意圖）：
PROTACs在整個過程中起到類似“催化”的作用，單個的PROTAC能夠在整個細胞重復(fù)執(zhí)行其捕獲和釋放功能，只需要少量的劑量即可生效。 PROTACs 的出現(xiàn)也讓研究人員提出了解決非常頑固的疾病的可能性。 蛋白質(zhì)降解藥物有望用于那些多年來“無法摧毀”的目標：致癌的蛋白質(zhì)如MYC蛋白，或阿茲海默癥治療過程正在解決的tau蛋白質(zhì)。 *目前科學界認為阿茲海默癥的成因與一種名為tau的蛋白質(zhì)的產(chǎn)生有關(guān)。拓展閱讀 前景大好，引發(fā)“淘金熱” PROTAC這個概念最早出現(xiàn)在1999年。 1999年，生物技術(shù)公司Proteinix的兩位科學家——John Kenten、Steven Roberts申請了一項專利，是對PROTAC類分子的最早公開描述。但內(nèi)部多有批評其將藥物復(fù)雜化，公司沒有太多熱情，并未繼續(xù)研發(fā)。 2001年，泛素連接酶的研究中處于領(lǐng)先地位的 Raymond Deshaies 和 Craig Crews聯(lián)合研究，隨后發(fā)表展出第一個PROTAC，Protac-1成功實現(xiàn)了非洲爪蟾蛙卵提取物中與癌癥相關(guān)的蛋白質(zhì)METAP2的降解，但Protac-1 在人體細胞中活性很低，還遠遠不是一種藥物。 2012年，Craig Crews 提出了一種用于VHL腫瘤抑制基因的小分子，PROTACs 在人體內(nèi)活性提高。至此，大家開始相信PROTACs真的可以成為藥物。 2015年，Jay Bradner、Alessio Ciulli 和Craig Crews三個團隊發(fā)表了五篇論文，描述了具有藥物活性的PROTACs小分子，證實這些蛋白質(zhì)降解劑在細胞、小鼠的人源腫瘤中均起作用。
小分子PROTACs研發(fā)熱潮就此爆發(fā)！ 這是一個新的領(lǐng)域，前景非常樂觀。 2014年，科學家們就發(fā)現(xiàn)，世界上最暢銷的藥物之一——治療骨髓瘤的藥物Revlimid的作用原理與蛋白質(zhì)降解劑相似，Revlimid 可以降解兩種以前無法觸達的蛋白質(zhì)。 多家公司的內(nèi)部分析表明，PROTACs 可溶性優(yōu)異，能夠滲透進入細胞，可以口服，并且能夠抵抗代謝過程的降解，甚至有些可以跨越血腦屏障。 潛在龐大的應(yīng)用場景使得大量公司涌入這一領(lǐng)域。值得一提的是，這些領(lǐng)域的先驅(qū)科學家們，也紛紛下場，或組建自己的公司，或加入大型制藥公司領(lǐng)導相關(guān)項目。 誰能淘得第一桶金？ 眾多企業(yè)涌入，但誰能淘得第一桶金呢？ 由于這一領(lǐng)域競爭非常激烈， 很多公司沒有透露它們研究的靶標。然而，從幾個公開的靶標中我們也能一窺這一技術(shù)的潛力。 初創(chuàng)崛起：ARVINAS首次將新療法推向人類臨床 由 Craig Crews創(chuàng)建的專注于開發(fā)基于蛋白質(zhì)降解的新藥的生物技術(shù)公司Arvinas 聲名卓著，2013年成立，2018年順利在納斯達克上市。 Arvinas 是目前在靶向蛋白降解領(lǐng)域進展最靠前的公司，研發(fā)管線專注于針對腫瘤和神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括前列腺癌、乳腺癌、阿爾茲海默癥、帕金森等。 ▲Arvinas在腫瘤領(lǐng)域的產(chǎn)品管線 在腫瘤領(lǐng)域， 昨日（3月26日），Arvinas 宣布旗下用于治療前列腺癌的靶向蛋白降解劑ARV-110在一期臨床中啟動患者給藥，這是靶向蛋白降解劑這一新療法模式第一次進入人類臨床試驗！ Arvinas還計劃在今年啟動使用ARV-471治療乳腺癌的臨床試驗。 ▲Arvinas在神經(jīng)領(lǐng)域的產(chǎn)品管線 在神經(jīng)系統(tǒng)疾病領(lǐng)域， Arvinas 在開發(fā)能夠穿越血腦屏障的靶向tau蛋白的化合物（治療阿爾茲海默癥）方面取得了進展。該公司同時在開發(fā)靶向α-突觸核蛋白的靶向降解劑，用于治療帕金森病。 除了Arvinas，還有多家初創(chuàng)公司投身這一領(lǐng)域，且備受資本青睞。
“2019年到2021年將是這一領(lǐng)域爆發(fā)的時期。”C4 Therapeutics公司的首席執(zhí)行官Andrew Phillips博士說。 大型醫(yī)藥公司：投入大量資源內(nèi)部研發(fā) 除了專注于這一領(lǐng)域的初創(chuàng)公司外，不少大型醫(yī)藥公司在這一領(lǐng)域有內(nèi)部研發(fā)，且研發(fā)的靶向降解劑也接近進入臨床開發(fā)階段。比如諾華、安進、默沙東等。 諾華蛋白降解研發(fā)小組的領(lǐng)導人是曾任職于丹納-法伯癌癥研究所的Jay Bradner，他也是C4 Therapeutics 公司的創(chuàng)始人之一。Jay Bradner于2016年加入諾華，擔任研發(fā)總監(jiān)。 據(jù)其透露，諾華生物醫(yī)學研究中心（NIBR）的科學家們已經(jīng)成功針對40多個靶標誘發(fā)靶向降解，其中很多靶標曾經(jīng)被認為不可成藥。 除此之外，諾華尚未透露靶標的靶向降解劑在今年晚些時候也將進入臨床期。 2015年P(guān)ROTACs引發(fā)的熱潮之后，已經(jīng)離開該領(lǐng)域的Raymond Deshaies發(fā)表了一篇評論文章，宣稱PROTACs有潛力成為一個重要的新藥物類別，可能超過有史以來最熱門的兩個藥物開發(fā)領(lǐng)域——蛋白激酶抑制劑和單克隆抗體。“淘金熱來了!” Deshaies當時寫道。他說，自此，“淘金熱”只會加劇。 2017年，Deshaies加入安進，擔任安進全球研發(fā)高級副總裁，負責在該領(lǐng)域的工作。 Deshaies透露，安進在培養(yǎng)細胞和動物中都有一種PROTAC有效，可以對抗一種不知名的高價值癌癥靶點，這種靶點在歷史上一直很難結(jié)合。 Deshaies 聲稱有PROTACs在小鼠大腦中降解tau蛋白的活體證據(jù)——將其tau蛋白降解劑直接注射到小鼠海馬體內(nèi)，tau蛋白水平降低了50%。 巨頭 初創(chuàng)：外部合作共贏 除了進行內(nèi)部研發(fā)，大型生物制藥公司還采取“重金投資”于外部合作的方式，進軍靶向蛋白降解領(lǐng)域。 2015年4月，默沙東宣布與Arvinas簽訂了一項價值4.34億美元的合作研發(fā)協(xié)議，旨在搶占靶向蛋白降解領(lǐng)域的制高點。 2018年1月，輝瑞與Arvinas簽署協(xié)議，使用Arvinas專有的PROTAC 平臺，研發(fā)可降解致病細胞蛋白的小分子療法。旨在降解多個治療領(lǐng)域的幾種關(guān)鍵致病蛋白。Arvinas將獲得高達8.3億美元的前期付款和潛在的開發(fā)和商業(yè)化里程碑付款。此外，Arvinas將有權(quán)獲得由此次合作產(chǎn)生的任何產(chǎn)品的全球銷售額的特許權(quán)使用費。2018年4月，GSK與Kymera Therapeutics達成為期兩年的研發(fā)合作協(xié)議，將利用基于小分子的靶向蛋白降解和相關(guān)建庫技術(shù)開發(fā)創(chuàng)新藥物。 2019年1月，Biogen 與C4 Therapeutics達成合作，共同開發(fā)治療阿茲海默病和帕金森病的靶向蛋白降解療法。根據(jù)合作協(xié)議，C4T獲得的預(yù)付款和根據(jù)未來里程碑獲得的后續(xù)付款可高達4.15億美元，同時可獲得潛在產(chǎn)品銷售額分成。 同期（2019年1月），羅氏 與C4 Therapeutics 擴展了已有的研發(fā)協(xié)議，C4 Therapeutics 將為羅氏開發(fā)基于靶向蛋白降解的抗癌新藥，預(yù)計能從羅氏獲得超9億美元的里程碑付款。 可以看到，蛋白質(zhì)降解是生物制藥公司非常感興趣的一個領(lǐng)域，他們期待通過合作研發(fā)來確定這種療法在多個領(lǐng)域的潛在適用性。  Arvinas總裁兼CEO John Houston博士表示：“我們處于下一波革新的邊緣，這將是激動人心的一幕。我想您過去曾在RNAi和CRISPR身上看到過創(chuàng)新的浪潮，而我認為蛋白質(zhì)降解將成為下一波浪潮。” 或許不遠的未來，我們將見證一個新“重磅炸彈”療法的誕生。 · END · 設(shè)置好星標 就能第一時間收到醫(yī)趨勢的消息啦！
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