【原】成功降解KARS，PROTAC之后，CHAMP來了！

醫(yī)藥魔方 2021-04-23

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近幾年，靶向蛋白降解劑（targeted protein degraders ）已成為新藥研發(fā)領(lǐng)域的大熱門。在代表性技術(shù)PROTAC取得突破性進展的同時，多種其它蛋白降解技術(shù)也涌現(xiàn)出來，如LYTAC（溶酶體靶向嵌合體）、AUTAC（自噬靶向嵌合體）、ATTEC（自噬小體綁定化合物）、ENDTAC（核內(nèi)體靶向嵌合體）等。

來源：AACR

近日，在第112屆美國癌癥研究協(xié)會年會（AACR2021）上，致力于開發(fā)新型蛋白降解劑的生物制藥公司Ranok Therapeutics公布了其分子伴侶介導的蛋白降解劑（Chaperone-mediated protein degradation, CHAMP)的最新研究進展。

分子伴侶是蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子（來源：Ranok官網(wǎng)）

分子伴侶（Chaperone）又稱侶伴蛋白，參與一半以上的哺乳動物蛋白的折疊。分子伴侶包含許多不同的家族，如HSP60家族、HSP70家族、HSP90家族等，每個家族以不同的方式幫助蛋白質(zhì)折疊。

除了參與蛋白質(zhì)折疊，在某些情況下，分子伴侶還可以識別錯誤折疊的蛋白質(zhì)，并引導它們通過泛素-蛋白酶體系統(tǒng)(UPS)降解。UPS是負責處理細胞中不需要的蛋白質(zhì)的主要系統(tǒng)，其促進“垃圾”蛋白降解的功能由E3泛素連接酶介導。在細胞中，E3泛素連接酶可通過將一種叫做泛素的小蛋白貼在底物蛋白上將其標記為缺陷或受損蛋白。之后，細胞內(nèi)的蛋白粉碎機（即，蛋白酶體）會降解被標記的靶蛋白。一些分子伴侶，如熱休克蛋白90 (HSP90)，可直接與許多不同的E3泛素連接酶相互作用，從而輔助蛋白質(zhì)降解完成，阻礙錯誤折疊的蛋白質(zhì)的正常定位，防止它們干擾細胞的正常功能。

HSP90有數(shù)百種底物蛋白，包括激酶、轉(zhuǎn)錄因子、類固醇激素受體和E3泛素連接酶等。HSP90不僅可以調(diào)節(jié)很多底物蛋白和突變致癌蛋白的折疊，也可以引導其底物蛋白被蛋白酶體系統(tǒng)降解。相對于正常組織，在腫瘤組織中，HSP90復(fù)合物處于高度激活狀態(tài)，這導致結(jié)合HSP90的小分子化合物顯示出獨特的腫瘤選擇性藥代動力學。

為了利用HSP90的這些特性，以腫瘤選擇性的方式降解轉(zhuǎn)錄因子BRD4，Ranok Therapeutics的團隊開發(fā)出了同時靶向BRD4和HSP90的異雙功能小分子，也就是前文提到的分子伴侶介導的蛋白降解劑（CHAMP)。

CHAMP是一種異雙功能分子，可誘導靶蛋白和分子伴侶復(fù)合物之間拉近距離，而分子伴侶復(fù)合物與UPS系統(tǒng)有關(guān)，可導致靶蛋白泛素化從而被蛋白酶體降解（來源：AACR）

如上圖所示，CHAMP分子由3部分組成：目標蛋白binder、linker以及分子伴侶binder。在體外，用靶向BRD4的CHAMP處理MV-4-11白血病細胞導致了BRD4:CHAMP:HSP90三元復(fù)合物的形成，之后BRD4以依賴于蛋白酶體的方式被降解，白血病細胞增殖受到抑制。

BRD4:CHAMP:HSP90三元復(fù)合物的形成（來源：AACR）

研究還證實，BRD4-CHAMP分子可誘導BRD4的選擇性降解，對HSP90其它底物蛋白影響很小。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，利用CHAM技術(shù)也能夠降解非HSP90底物蛋白，如突變的KRAS。

CHAMP能夠降解依賴于HSP90和不依賴于HSP90的靶蛋白（來源：AACR）

在體內(nèi)，也就是MV-4-11小鼠異種移植模型中，選擇性BRD4-CHAMP化合物在腫瘤中的藥代動力學較血漿和正常組織延長，單次給藥后，其腫瘤濃度至少持續(xù)7天高于體外細胞毒性EC50值，這導致腫瘤中BRD4的持續(xù)降解，且超過90%的BRD4被降解，同時，BRD4調(diào)控的MYC基因的表達下降。

知識卡：BRD4屬于BET家族蛋白一員，是多種血癌（如多發(fā)性骨髓瘤、急性髓系白血病和急性淋巴細胞白血?。┲蠱YC和其它致癌基因表達所需的。臨床前數(shù)據(jù)表明，抑制BRD4對一系列急性髓系白血?。ˋML）亞型均有療效。

BRD4-CHAMP能夠在體內(nèi)持續(xù)降解BRD4（來源：AACR）

以最大耐受劑量（100 mg/kg；1X/wk）BRD4-CHAMP治療，單次給藥后就導致顯著的腫瘤消退，3 weekly doses后，BRD4-CHAMP誘導了腫瘤消退，大多數(shù)（6/8）腫瘤無法檢測到了。相比每日給藥（100 mg/kg；1X/day）的處于臨床階段的泛BET抑制劑MK-8628，BRD4-CHAMP顯示出了療效方面的潛在優(yōu)勢。