脂質(zhì)的動態(tài)平衡失調(diào)是肝脂質(zhì)變性以及代謝綜合癥產(chǎn)生過程中的重要事件，這兩種疾病在發(fā)達社會中十分常見，但目前只有很少的方法可以對它們進行診斷和治療上的干預，因此作者想要通過對肝脂質(zhì)的研究從而理解脂質(zhì)過度累積的誘因以及發(fā)現(xiàn)一些診斷或者治療這些疾病的方法。

   首先作者用107個純系小鼠系構建了一個基因參照組HMDP(hybrid mouse diversity panel)，并測得了相應的蛋白組和脂質(zhì)組的信息，從下圖可以看出三酰甘油和二酰甘油的量在肝臟和血漿中均存在很大的差異。

      進一步研究表明，其中有幾種脂質(zhì)在肝臟和血漿中的含量存在顯著的相關性，因此作者希望可以利用這種相關性來發(fā)展出基于血液檢測的肝脂質(zhì)檢測方法，所以作者使用了機器學習模型對此進行了預測，結果表明三酰甘油(TG)和二酰甘油(DG)有很高的可預測性，磷脂酰乙醇胺(Cer)，膽固醇(CE)和神經(jīng)酰胺(PE)也有一定程度上的可預測性，其中TG，DG和Cer表現(xiàn)出不錯的線性相關性，此外作者還在58個人的樣本中對這三種脂質(zhì)進行了檢測，同樣得到了良好的結果。

      由于過氧化物酶體在脂質(zhì)代謝的過程中有重要的作用，所以作者想要結合亞細胞定位的信息來找到在脂質(zhì)代謝中起重要作用的蛋白。因此作者從人類細胞圖譜中選取了一些細胞器特異蛋白，并用信號通路富集分析的方法對蛋白相互作用網(wǎng)絡進行了分析，找到了ACAD11這個蛋白，它與幾種過氧化物酶體蛋白和許多脂質(zhì)有相關性。隨后又通過共焦顯微成像，western和親和純化質(zhì)譜證明了ACAD11確實定位在過氧化物酶體上。

      最后，作者又研究了血漿和肝臟中脂質(zhì)與蛋白的相關性，發(fā)現(xiàn)與蛋白水解相關的蛋白與肝臟脂質(zhì)量有很強的相關性，其中PSMD9的相關性最為明顯。此前有研究表明PSMD9與蛋白酶體有一定的關系，但對于它的具體功能還不清楚，為研究其功能，作者在兩種小鼠(C57BL/6J和DBA/2J)中做了PSMD9的敲除，結果表明一些參與脂肪生成的mRNA以及對應的蛋白表達量有所降低，肝臟的?；视土恐辉贒BA/2J中有很明顯的降低。為研究新生成脂肪量的變化，作者又在重水標記下對脂肪量進行了檢測，結果表明在DBA/2J中PSMD9的沉默明顯抑制了脂肪的合成，但C57BL/6J中則沒有很明顯的效果。

      綜上，作者通過對107個純系小鼠系脂質(zhì)組和蛋白組的綜合研究，發(fā)現(xiàn)了可能用于臨床診斷脂質(zhì)失調(diào)的生物標記，揭示了潛在的脂質(zhì)調(diào)節(jié)蛋白的亞細胞定位，證實了PSMD9是一個脂質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)蛋白，可能今后會有臨床治療方面的應用。