|
人體腸道菌群由細菌、古菌、真菌和病毒等組成，總重量約1.5公斤，其基因組是人類基因組的100倍[1]，它在調節(jié)宿主能量平衡方面發(fā)揮著重要的作用。腸道菌群大致可歸為9個菌門：厚壁菌門、擬桿菌門、放線菌門、變形菌門、疣微菌門、梭桿菌門、藍藻菌門、螺桿菌門、VadinBE97門，其中98%來自于前4種。厚壁菌門屬于G+厭氧菌，大部分為梭菌綱，以球形梭菌亞群及柔嫩梭菌亞群為主，而這兩者大部分屬于產丁酸鹽菌。擬桿菌門為G-厭氧菌，包括三大類，即擬桿菌、普雷沃菌、卟啉單胞菌，主要參與多糖代謝、膽汁酸和類固醇代謝，但部分擬桿菌屬于條件致病菌。放線菌門中雙歧桿菌屬較常見，是人體重要的益生菌。而變形菌門在正常腸道內的含量較少，大部分屬于致病菌，如大腸埃希菌、沙門菌、霍亂弧菌、幽門螺桿菌等[2-3]。正常腸道菌群參與宿主生長發(fā)育、免疫系統(tǒng)成熟、宿主營養(yǎng)供給等重要的生理過程，是宿主不可分割的組成部分。而失調的腸道菌群則是多種代謝性疾病（包括肥胖、代謝綜合征和2型糖尿病等）的重要影響因素[4]。 研究表明，腸道菌群結構及功能變化可以介導高血糖、胰島素抵抗、肥胖等多種病理過程。許多中國和歐洲大規(guī)模的宏基酶學研究證明腸道菌群失調與2型糖尿病密切相關[4]?，F(xiàn)有的研究表明，可促進糖尿病的細菌包括：糞擬桿菌、變異梭狀芽胞桿菌、大腸埃希菌、脫硫弧菌屬、加氏乳桿菌、變形鏈球菌和副流感嗜血桿菌等。而抗糖尿病的細菌有：梭狀芽胞桿菌、直腸真桿菌、羅斯菌、疣微菌科、Akkermansia菌屬和普氏糞桿菌等[5]。T2D患者腸道菌群比例發(fā)生了顯著變化：有研究認為擬桿菌門/厚壁菌門比例降低[6-7]；也有研究認為兩者比例升高[8-9],普氏桿菌/腸球菌比例降低；變形菌門的豐度增多；產丁酸鹽的細菌豐度下降（特別是羅氏桿菌和普氏糞桿菌[1,10]）；雙歧桿菌豐度明顯減少；條件致病菌（如擬桿菌屬、各種梭菌、大腸埃希菌、腸球菌、真菌等[11-12]）豐度增多；硫酸鹽還原菌（如脫硫弧菌[13]）豐度增多[14]；疣微菌科豐度降低[1]；降解黏液的Akkermansia菌屬顯著減少[1,10]。 3.1 腸道菌群與慢性低度炎癥 T2D是一種慢性低度炎性疾病，正常情況下不能透過黏膜屏障入血的病原體可通過T2D患者受損的腸黏膜入血，產生炎癥反應；同時產脂多糖的G-菌增多，脂多糖可干擾免疫細胞誘發(fā)系統(tǒng)產生慢性低度炎癥[6]。 3.1.1 短鏈脂肪酸 腸道菌群可發(fā)酵降解不易消化的碳水化合物產生短鏈脂肪酸[8]，主要包括：乙酸、丙酸、丁酸。其中丁酸是結腸上皮細胞的主要能量來源；丙酸則被吸收運送至肝臟進行糖、脂代謝，并且能夠抑制膽固醇的合成；乙酸則是膽固醇合成最主要的底物[15]。短鏈脂肪酸通過營養(yǎng)結腸細胞、擴張結腸黏膜血管、增加局部血流量，從而保護腸黏膜、減輕局部炎癥防止病原體損傷。T2D患者產短鏈脂肪酸菌減少，腸黏膜屏障功能受損，腸黏膜通透性增加，導致致病菌、內毒素等通過受損腸黏膜入血，引發(fā)炎癥反應[1,11-12]。 3.1.2 Akkermansia菌屬 Akkermansia菌屬常為G-菌，約占腸道菌群的3%~5%，在小鼠和人類研究中，其濃度與T2D及肥胖的發(fā)生呈負相關。降解黏液的Akkermansia菌屬通過增加內源性大麻素、促進腸道肽分泌、增加腸黏膜厚度，從而減輕炎癥、抵抗肥胖、延緩T2D發(fā)展[1,4,7,10]。予高脂喂養(yǎng)的小鼠口服Akkermansia菌屬后，小鼠脂肪組織中Foxp3調節(jié)T細胞明顯增多，代謝炎癥得到顯著改善[16]。 3.1.3 產脂多糖的G-菌 脂多糖是G-菌的細胞壁成分，是內毒素參與2型糖尿病早期觸發(fā)及炎癥級聯(lián)反應的主要活性成分[17]，代謝綜合征患者脂多糖濃度明顯增高[6,10]。脂多糖經由T2D患者脆弱的腸道屏障進入組織，通過免疫細胞表面的LPS／CD14／TLP4激活炎癥級聯(lián)反應，從而誘發(fā)慢性炎癥[18]，它也可以通過促進脂肪巨噬細胞蓄積、增加肝胰島素抵抗而誘發(fā)炎癥[17]。黃敬澤等[19]研究發(fā)現(xiàn)T2D患者T細胞亞群比例發(fā)生了變化，血清炎癥因子水平顯著增高。 3.1.4 益生菌 益生菌是一種活性非病原微生物，能抑制病原菌過度生長。常見的益生菌包括雙歧桿菌、干酪乳桿菌等，可以抑制腸道細菌移位至脂肪組織及血液中，同時抑制脂多糖釋放入血，從而減輕代謝性內毒素血癥、改善慢性低度炎癥，當然它還能直接減少腸道糖的吸收[20]。 3.2 腸道菌群與物質代謝 3.2.1 腸道菌群調節(jié)脂肪代謝 紊亂的腸道菌群上調了短鏈脂肪酸受體的基因表達[8]，還能下調腸上皮細胞禁食誘導脂肪因子的表達，降低脂蛋白脂肪酶活性，從而抑制脂肪組織和肌肉組織吸收脂肪酸。禁食誘導脂肪因子也可以誘導PPARγ協(xié)同刺激因子表達，增加脂肪酸β氧化，從而抵抗肥胖[6,8]。 3.2.2 腸道菌群調節(jié)氨基酸代謝 腸道菌群可以影響宿主游離氨基酸的生物利用度。谷胱甘肽是體內重要的排毒劑，具有調節(jié)免疫系統(tǒng)的作用[4,21]，合成谷胱甘肽的甘氨酸利用度失衡會影響宿主多種生物功能。有研究表明與正常健康組相比，T2D患者腸道中參與氧化應激如過氧化氫酶以及核糖、甘氨酸和色氨酸降解的基因增加了，而調控蘇氨酸、精氨酸降解的基因以及丙酮酸合成酶的基因減少了[17]。因此腸道菌群可影響氨基酸，直接參與T2D的發(fā)生。 3.2.3 腸道菌群調節(jié)吲哚代謝 腸道菌群分解色氨酸產生吲哚，吲哚通過抑制電壓門控K+通道，提高胞內Ca2+濃度，使GLP-1分泌增多。然而吲哚長期抑制線粒體代謝，會降低胞內ATP濃度，減少ATP敏感的K+通道開放，細胞膜超極化，從而抑制GLP-1分泌[13]。 3.2.4 腸道菌群調節(jié)膽汁酸代謝 腸道菌群另一代謝產物——膽汁酸可作為配體激活或抑制宿主各種受體，包括法尼酯X受體（FXR）、孕激素受體（PXR）、維生素D受體（VDR）、G蛋白偶聯(lián)受體（TGR5）。TGR5可調節(jié)GLP-1改善血糖；FXR與膽汁酸結合可促進腸道纖維細胞生長因子15水平增加從而降低體重，改善胰島素抵抗[13]。 二甲雙胍是目前應用最廣泛的降糖藥之一，其作用機制仍不完全清楚。眾所周知二甲雙胍可以通過抑制線粒體復合物I和甘油磷酸酯脫氫酶，激活AMPK，降低肝糖輸出，增加胰島素敏感性[17]；還可以通過抑制不依賴AMPK途徑降低HGP（Hepatic glucose output），并通過改變線粒體和胞質的氧化還原狀態(tài)拮抗肝胰高血糖素的作用[10]。但最近的研究表明，二甲雙胍可以通過改變腸道菌群發(fā)揮降糖及減重作用。腸道菌群結構及代謝途徑均可以受到二甲雙胍治療的影響[22]。 4.1 二甲雙胍改變腸道菌群結構 二甲雙胍改變了鼠和人類的腸道菌群，導致細菌多樣性整體上降低了[4]。與非二甲雙胍治療組T2D受試者相比，二甲雙胍治療組小鼠的多種細菌的豐度發(fā)生了顯著變化：（1）Akkermansia菌屬豐度及產黏蛋白的杯狀細胞數(shù)量顯著升高，而且Akkermansia菌屬豐度隨著治療時間增加而增加，它可以增加腸道黏膜屏障厚度、改善腸道黏膜屏障的功能[4,22]；（2）變形菌門和厚壁菌門豐度增加，梭狀芽胞桿菌豐度明顯增加[22]，它是一種動物黏蛋白降解菌；（3）產短鏈脂肪酸的細菌——Shewanella（希瓦菌屬）、Blautia菌屬及Allobaculum菌屬豐度增加[23-24]，改善了腸道黏膜屏障，減輕了代謝性內毒素血癥；（4）雙歧桿菌豐度明顯增加了[23]，它不僅可以降低腸道內pH，抑制腐敗菌和病原菌的生長，還可以刺激免疫應答、保護腸黏膜屏障，減少內毒素血癥[25]；（5）多種條件致病菌豐度明顯降低，例如產生內毒素的細菌和硫酸鹽還原細菌豐度降低，硫酸鹽還原細菌可以將硫酸鹽還原成硫化氫，從而抑制丁酸鹽氧化導致結腸上皮細胞受損甚至死亡，同時硫酸還原菌屬于產脂多糖的G-菌，可以導致代謝炎癥[11]；（6）大腸埃希菌豐度增加了，但二甲雙胍對大腸埃希菌豐度的影響是間接的，可能是二甲雙胍治療后細菌與細菌相互作用或腸內其他生理和/或環(huán)境變化的結果。大腸埃希菌可以通過維持胰島素樣生長因子-1（IGF-1）信號、參與NLRC4炎性體來預防在感染和炎癥期間骨骼肌和脂肪組織消耗，但尚不知二甲雙胍增加大腸埃希菌是否可以發(fā)揮降糖作用；（7）Intestinibacter豐度降低了，與Intestinibacter相關的功能注釋的分析研究顯示它能抵抗氧化應激，并降解巖藻糖，間接參與黏液降解，同時它還具有還原硫酸鹽的功能[23-24]。 4.2 二甲雙胍改變腸道菌群代謝功能 研究表明與非二甲雙胍治療組T2D受試者相比，二甲雙胍治療組受試者腸道短鏈脂肪酸增多[17]，腸黏膜屏障明顯改善，同時增加腸糖異生，而腸道糖異生增加可以導致肝糖異生減少，降低食欲和體重，改善體內葡萄糖代謝[4,14]。經二甲雙胍治療的2型糖尿病受試者脂肪細胞內Treg細胞增多[26]，脂多糖及炎癥因子水平下降，顯著改善了代謝炎癥[27]。二甲雙胍可以顯著上調T2D患者的18條KEGG（kyoto encyclopedia of genes and genomes）代謝通路，包括鞘脂類和脂肪酸代謝通路，而鞘脂信號通路可影響胰島素抵抗、脂質代謝、炎癥和免疫應答[6,22]。Wu等[24]研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍與腸道菌群產生的金屬結合蛋白相關，二甲雙胍可以調節(jié)腸道菌群編碼金屬蛋白的基因表達。二甲雙胍調節(jié)的207個基因中，有108個需要輔酶及輔因子（如ATP、FAD、FMN、metal、NAD、維生素B6），這些基因大多數(shù)與金屬離子結合有關，因此二甲雙胍可能通過改善編碼金屬蛋白的菌群，調節(jié)金屬轉運蛋白基因表達治療T2D。 Zhang等[11]研究表明小檗堿和二甲雙胍均能改變腸道菌群結構，顯著降低肥胖小鼠腸道菌群多樣性，雖然二者都能增加產短鏈脂肪酸菌的豐度，但小檗堿對腸道菌群多樣性影響更大，但就減重效果而言，二甲雙胍優(yōu)于小劑量小檗堿，并與高劑量小檗堿相似。Su等[28]研究發(fā)現(xiàn)，拜唐蘋對腸道菌群也有影響，與非拜唐蘋組患者相比，拜唐蘋治療組患者雙歧桿菌豐度更高，且與劑量呈正相關。 腸道菌群通過影響宿主能量代謝、破壞腸黏膜屏障、介導慢性低度炎癥從而參與2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展。過去認為二甲雙胍可以通過依賴及非依賴AMPK途徑降糖、改善胰島素抵抗，近來不少研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍還可以通過增加益生菌豐度，降低病原微生物豐度，減少慢性低度炎癥，發(fā)揮降糖作用。研究表明其他降糖藥如阿卡波糖及小檗堿也能影響腸道菌群。目前的研究認為二甲雙胍可以增加Akkermansia、產短鏈脂肪酸的細菌及雙歧桿菌的豐度，降低產生內毒素的細菌及硫酸鹽還原細菌豐度。然而二甲雙胍對腸道菌群的影響應不止如此，未來還需要進一步地研究探索二甲雙胍通過對腸道菌群產生更多的影響而充分發(fā)揮其更大的作用及相關機制。   微生態(tài)醫(yī)療專委會聯(lián)絡人  專委會小秘書 掃碼加好友 微生態(tài)醫(yī)療創(chuàng)新論壇   微生態(tài)醫(yī)療專委會是科促會的分支機構，是由中國微生態(tài)醫(yī)療領域的科學技術工作者和企事業(yè)單位自愿組成的專業(yè)性、全國性的非營利性社會組織。 微生態(tài)醫(yī)療創(chuàng)新論壇作為微生態(tài)醫(yī)療專委會下的行業(yè)專業(yè)論壇，將致力于推動微生態(tài)基礎研究和微生態(tài)醫(yī)療技術發(fā)展、促進我國微生態(tài)產業(yè)的發(fā)展及微生態(tài)醫(yī)療技術的臨床應用，為國內外微生態(tài)醫(yī)療學術交流提供平臺，實現(xiàn)微生態(tài)醫(yī)療的科研成果轉化以及微生態(tài)醫(yī)療技術的“產、學、研”更加廣泛地結合，助力國內微生態(tài)健康產業(yè)走向世界。  |
|
|
