抽象人蛋白質(zhì)法尼基轉(zhuǎn)移酶（FTase）催化C 15-法尼基脂質(zhì)基團(tuán)到多種重要底物蛋白質(zhì)的位于COOH-末端四肽基序中半胱氨酸殘基上，包括眾所周知的Ras蛋白超家族。Ras蛋白的法呢基化對(duì)其正常的生理功能，及其致癌突變體的轉(zhuǎn)化能力所必須。在過(guò)去的幾十年中，F(xiàn)Tase抑制劑（FTIs）被開發(fā)用于破壞致癌Ras的法尼基化作為抗癌劑，并且其中一些已經(jīng)進(jìn)入癌癥臨床研究。另一方面，F(xiàn)Tase的一些底物被證明與其他人類疾病有關(guān)，包括Hutchinson-Gilford早衰綜合征，慢性丁型肝炎和心血管疾病。在這篇綜述中，我們總結(jié)了FTase在惡性轉(zhuǎn)化，增殖，凋亡，血管生成，腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和轉(zhuǎn)移，以及最近FTIs的抗癌臨床研究進(jìn)展。還討論了FTI對(duì)其他幾種人類疾病的治療前景。 1.簡(jiǎn)介類異戊二烯脂質(zhì)對(duì)哺乳動(dòng)物蛋白質(zhì)的翻譯后修飾，也稱為異戊烯化，調(diào)節(jié)許多在生物過(guò)程中具有關(guān)鍵功能的蛋白質(zhì)的細(xì)胞定位和活性。1真核細(xì)胞中廣泛存在的蛋白質(zhì)異戊烯化由法尼基化和香葉基香葉基化組成。人蛋白質(zhì)法呢基轉(zhuǎn)移酶（FTase，EC 2.5.1.58）是異戊二烯基轉(zhuǎn)移酶家族中的三種酶之一，在翻譯后修飾過(guò)程中催化法呢基二磷酸和蛋白質(zhì) - 半胱氨酸之間的化學(xué)反應(yīng)。潛在的FTase底物包括小GTP酶Ras，Rheb和RhoB，磷酸酶PRL1,2和3，伴侶蛋白DnaJ，細(xì)胞質(zhì)動(dòng)力蛋白接頭Spindly，以及核纖層蛋白。2 -5這些蛋白質(zhì)一般含有CAAX（C =半胱氨酸，A =脂族氨基酸，而X =可變氨基酸）基序在其可通過(guò)FT酶識(shí)別其羧基末端。通常，脂質(zhì)法呢基和Ras CAAX基序之間的法尼基化修飾包括四個(gè)步驟。在最初的步驟中，F(xiàn)Tase將來(lái)自法呢基焦磷酸（FPP）的15碳法呢基類異戊二烯脂質(zhì)通過(guò)共價(jià)連接到CAAX基序的半胱氨酸上。硫醚鍵，作為限速步驟。隨后，將異戊烯化的蛋白質(zhì)插入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）中，并通過(guò)Ras轉(zhuǎn)化的CAAX內(nèi)肽酶1（RCE1）除去Ras的AAX氨基酸。然后，Ras中法呢基半胱氨酸的羧基將經(jīng)歷異戊二烯半胱氨酸羧基甲基轉(zhuǎn)移酶（ICMT）催化的羧甲基化過(guò)程。最后，棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶催化將兩個(gè)棕櫚酰長(zhǎng)鏈脂肪酸基團(tuán)加到法尼基化羧基末端半胱氨酸的上游半胱氨酸上，以獲得對(duì)膜6具有親和力的疏水尾部（圖1）。 Ras蛋白的法尼基化修飾。FTase將15碳法呢基類異戊二烯脂質(zhì)與CAAX基序的半胱氨酸連接，并使蛋白質(zhì)插入ER中。然后通過(guò)RCE1在ER上除去Ras的AAX氨基酸，并通過(guò)ICMT將羧甲基連接到末端半胱氨酸上。最后，棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶催化將兩個(gè)棕櫚酰長(zhǎng)鏈脂肪酸基團(tuán)加入到法尼基化羧基末端半胱氨酸的上游半胱氨酸中，以獲得對(duì)膜具有親和力的疏水性尾部。 Ras的法呢基化是Ras成熟為其生物活性形式的第一個(gè)也是最關(guān)鍵的修飾，并且FTase作為潛在的腫瘤治療靶標(biāo)具有濃厚的興趣。7抑制FT酶的活性，可以抑制Ras活化，從而抑制其與人類腫瘤起始和進(jìn)展的下游信號(hào)傳導(dǎo)。除癌癥治療外，F(xiàn)Tase的抑制已顯示出在臨床試驗(yàn)中治療Hutchinson-Gilford早衰綜合征和慢性肝炎的希望。8在本綜述中，我們關(guān)注FTase抑制劑（FTIs）在癌癥和其他人類疾病中實(shí)現(xiàn)治療效果的分子機(jī)制。 2. FTI的發(fā)展已經(jīng)開發(fā)了用于癌癥治療的FTI超過(guò)二十年，許多臨床前研究表明，通過(guò)阻斷幾種關(guān)鍵的信號(hào)傳導(dǎo)途徑，F(xiàn)TI可以有效地抑制腫瘤生長(zhǎng)而幾乎沒(méi)有毒性。已經(jīng)開發(fā)了各種骨架，包括咪唑，噻唑，吡啶類似物，哌啶，三環(huán)，多環(huán)，苯并雜環(huán)，二苯甲酮，脂肪烴，吩噻嗪衍生物，中氮茚 - 查爾酮，3-芳基噻吩-2-羧酸，吲嗪衍生物，苯甲酰化N-亞基作為FTIs 9 - 16（圖2）。五種化合物已進(jìn)入臨床研究，包括antroquinonol（1），tipifarnib（2），lonafarnib（3），BMS-214662（4）和L778123（5）（表1）。FTI的開發(fā)始于K-Ras的C末端CVIM-四肽作為藥效團(tuán)模型，其作為FTase的替代底物，然后經(jīng)歷了幾代，其中使用氨基甲基苯甲酸和2-苯基-4-氨基苯甲酸取代“VI”二肽。之后，出現(xiàn)了CAAX和非硫醇FTI的非肽模擬物的新階段，以分別解決擬肽FTI的低體內(nèi)效力和不良藥物作用。17一個(gè)偉大的化合物的數(shù)量已經(jīng)測(cè)試通過(guò)細(xì)胞增殖，液體閃爍或熒光測(cè)定法，它是基于熒光的變化和伴隨換檔到較低的波長(zhǎng)發(fā)射最大值某些熒光團(tuán)，的18，19和一些顯示出低微摩爾，甚至納摩爾IC 50值。11，12，20 - 22此外，天然產(chǎn)物是酶抑制劑，的顯著源23，24例如antroquinonol（1），其對(duì)FT酶抑制活性。21此外，計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)利用靶標(biāo)（基于結(jié)構(gòu)）或已知具有生物活性的配體（基于配體）的結(jié)構(gòu)知識(shí)，以促進(jìn)有希望的候選藥物的發(fā)現(xiàn)。25，26在我們以前的研究中，活性FTIs的面板已使用基于結(jié)構(gòu)的虛擬篩選和藥物化學(xué)的努力被報(bào)道，并且它們中的一些顯示杰出的抑制活性具有低納摩爾IC 50值27，28（表2）。 表格1FTI臨床試驗(yàn)總結(jié)
a這些數(shù)據(jù)來(lái)自 https://。 b無(wú)資料。 表2最近確定的有效FTI的摘要
由SPR確定的 KD值。 b無(wú)資料。 c用從腫瘤細(xì)胞EC17中純化的FTase測(cè)量化合物 17的IC 50值。 在已開發(fā)的FTI中，最廣泛研究的FTI的tipifarnib（2）已進(jìn)入癌癥的III期臨床試驗(yàn)，盡管迄今為止結(jié)果不令人滿意。潛在的原因可能是存在替代的抗性途徑，如活化的K-Ras的香葉基香葉基化。29有趣的是，F(xiàn)TIs也許仍然有效由致癌H-的Ras導(dǎo)致的癌癥，由于不存在可替代異戊烯化。目前令人欣慰的臨床前研究和正在進(jìn)行的H-Ras突變癌癥臨床試驗(yàn)將為FTI的臨床開發(fā)帶來(lái)新的途徑。29 FTase和癌癥癌癥是一種嚴(yán)重的疾病，其特征在于生長(zhǎng)信號(hào)的自給自足，逃避細(xì)胞凋亡，對(duì)抗生長(zhǎng)信號(hào)的不敏感性，無(wú)限的復(fù)制潛力，持續(xù)的血管生成以及組織侵襲和轉(zhuǎn)移。30在這些蛋白質(zhì)經(jīng)歷法尼基化，Ras蛋白中發(fā)現(xiàn)的突變?cè)谌祟惏┌Y中的約30％，特別是G12，G13和Q61，導(dǎo)致持續(xù)活化和生長(zhǎng)的隨后刺激。31 Ras蛋白是小G蛋白，在活性GTP結(jié)合狀態(tài)和無(wú)活性GDP結(jié)合狀態(tài)之間循環(huán)，它們需要通過(guò)膜結(jié)合法尼基化的生物活性。Ras蛋白的致癌突變不能從活性GTP結(jié)合狀態(tài)“循環(huán)”到靜止的GDP結(jié)合狀態(tài)，導(dǎo)致組成型Ras信號(hào)傳導(dǎo)。32一般地，Ras蛋白是涉及調(diào)節(jié)下游的Raf-MEK-ERK和PI3K-AKT-mTOR信號(hào)傳導(dǎo)途徑，并且是在癌癥治療中的重要靶標(biāo)，特別是與Ras突變的癌癥。33 - 35 此外，其他FTase底物，如Rho，RheB和Spindly，也與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)，近年來(lái)的大量研究表明，這些蛋白質(zhì)都參與調(diào)節(jié)惡性轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵信號(hào)通路，腫瘤細(xì)胞的增殖，凋亡，侵襲和腫瘤血管生成。 3.1。惡性轉(zhuǎn)化惡性轉(zhuǎn)化是細(xì)胞獲得癌癥特性的復(fù)雜過(guò)程。轉(zhuǎn)化細(xì)胞具有幾個(gè)特征，使它們遠(yuǎn)離正常細(xì)胞，包括延長(zhǎng)壽命或不朽，以及快速分裂和增殖。這可能在正常組織中作為主要過(guò)程發(fā)生，或在先前存在的良性腫瘤中發(fā)生。原發(fā)性惡性轉(zhuǎn)化的原因之一是基因突變，其包括Ras突變。通常，某些基因控制細(xì)胞分裂，生長(zhǎng)，成熟和死亡。人類中的3種RAS基因（HRAS，KRAS和NRAS）是人類癌癥中最常見的致癌基因，并且Ras蛋白是一些重要激酶級(jí)聯(lián)的上游激活因子。36早期的實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，致癌Ras突變導(dǎo)致NIH3T3細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化。37 由于法呢基化對(duì)Ras膜結(jié)合的重要性，這種轉(zhuǎn)化可以通過(guò)FTI逆轉(zhuǎn)。根據(jù)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，F(xiàn)TIs能選擇性抑制Ras依賴性細(xì)胞轉(zhuǎn)化體外38和倒退腫瘤生長(zhǎng)的體內(nèi)。39此外，的Ras V12最近已顯示通過(guò)表觀遺傳學(xué)上失活Ras相關(guān)的糖尿?。≧ADD）基因，該基因然后下調(diào)RRAD并增加葡萄糖攝取相關(guān)聯(lián)的介導(dǎo)致癌性轉(zhuǎn)化。在最近的一項(xiàng)研究中，40 K-Ras-PAK1-Crk途徑也被提出作為K-Ras突變肺癌發(fā)生的重要途徑。41 因此，F(xiàn)TI可以在以下方面中選擇性地抑制Ras依賴性惡性轉(zhuǎn)化。 3.2。細(xì)胞增殖和細(xì)胞周期無(wú)限增殖是癌癥的標(biāo)志之一，并且它受與生長(zhǎng)因子介導(dǎo)的基因調(diào)節(jié)相關(guān)的多種途徑調(diào)節(jié)，例如Raf-MEK-MAPK。同時(shí)，癌細(xì)胞的特征在于持續(xù)的有絲分裂并且具有無(wú)序的細(xì)胞周期，這部分地導(dǎo)致細(xì)胞增殖失調(diào)。FTase靶向Ras，CENP-E，CENP-F和Spindly參與調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和細(xì)胞周期的關(guān)鍵調(diào)節(jié)分子。Ras作為將細(xì)胞表面受體與細(xì)胞內(nèi)效應(yīng)途徑偶聯(lián)的轉(zhuǎn)導(dǎo)物，可通過(guò)誘導(dǎo)許多生長(zhǎng)因子的成熟形式的轉(zhuǎn)錄和分泌來(lái)增強(qiáng)增殖，例如肝素結(jié)合EGF樣生長(zhǎng)因子（HB-EGF），轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子α（TGFα），雙調(diào)蛋白（AREG）。42同時(shí)，致癌Ras可以改變生長(zhǎng)因子受體的表達(dá)。此外，像Ras這樣的致癌蛋白上調(diào)許多轉(zhuǎn)錄因子，包括c-fos，血清反應(yīng)因子（SRF），c-Jun，核因子-κB（NF-κB），含有ETS結(jié)構(gòu)域的轉(zhuǎn)錄因子ELK1和激活轉(zhuǎn)錄因子2 （ATF2），其與細(xì)胞周期進(jìn)入和進(jìn)展有關(guān)，進(jìn)而觸發(fā)細(xì)胞周期蛋白D1的表達(dá)。43最近的一項(xiàng)研究表明，F(xiàn)T酶的抑制可以減少細(xì)胞增殖，這與降低細(xì)胞周期蛋白D1水平的相關(guān)性。44重要的是，致癌Ras還可以通過(guò)抑制細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑（CKIs），包括p27激酶抑制蛋白（p27Kip1或p27）和p21來(lái)抑制抗生長(zhǎng)信號(hào)傳導(dǎo)途徑，從而引發(fā)DNA復(fù)制并促進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)程。45同時(shí)，以抵消DNA損傷，其可以阻礙增殖，致癌Ras調(diào)制ATR / Chk1的DNA損傷檢查點(diǎn)的活化和上調(diào)的DNA損傷修復(fù)機(jī)制，例如BER和alt-NHEJ途徑介體。46 此外，細(xì)胞質(zhì)動(dòng)力蛋白接頭細(xì)胞的法呢基化和細(xì)胞外動(dòng)能蛋白CENP-E在染色體的聚集和細(xì)胞定位到動(dòng)粒的過(guò)程中是至關(guān)重要的。2，47此外，Rheb的（RAS同源物在腦富集）是正調(diào)節(jié)的mTOR（雷帕霉素的哺乳動(dòng)物靶標(biāo)）信號(hào)，不是用于替代異戊烯化的基板法尼基小GTP酶。48，49 FTI通過(guò)阻斷Ras的法呢基化來(lái)抑制細(xì)胞增殖。JoséMendes 等。報(bào)道了L744832（6）在非霍奇金淋巴瘤（NHL）細(xì)胞中的抗增殖作用。50 FTI-276（7）可以抑制Calu-1細(xì)胞和A549細(xì)胞中H-和N-Ras的加工，并阻斷人肺癌裸鼠和A549和Calu-1裸鼠的腫瘤生長(zhǎng)。移植。51，52 FTI-277（8）也可以抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，如人肝癌細(xì)胞系HepG2中和Huh7，與RAS之間的p27Kip1和Bcl-2的表達(dá)增加，和改變的關(guān)聯(lián)，RAF-1和BCL- 2。53其他FTase底物也可能有助于FTI的抗增殖能力。例如，F(xiàn)TI lonafarnib（3）可通過(guò)阻斷CENP-E，CENP-F和Spindly的法尼基化來(lái)影響細(xì)胞周期，并改變CENP-E與微管的結(jié)合。2 FTI還可通過(guò)RhoB和p21抑制細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)G0 / G1期阻滯。54 3.3。細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，其源于平衡的分子作用，其與多種途徑相關(guān)，并且來(lái)自正調(diào)節(jié)劑和負(fù)調(diào)節(jié)劑。55凋亡性細(xì)胞死亡是一種顯著防御機(jī)制能夠除去老化或異常細(xì)胞，預(yù)防疾病包括炎性反應(yīng)和癌癥。然而，癌細(xì)胞通常顯示出破壞的凋亡功能和凋亡機(jī)制的異常。 機(jī)制上，眾所周知的FTase靶標(biāo)，通過(guò)幾種效應(yīng)途徑，包括RasPI3K途徑，發(fā)揮其抗細(xì)胞凋亡功能，通過(guò)激活NF-κB導(dǎo)致細(xì)胞凋亡抑制劑（IAPs）的上調(diào)。下調(diào)促凋亡蛋白BAK1和Ras-Raf途徑，下調(diào)促凋亡轉(zhuǎn)錄抑制因子前列腺細(xì)胞凋亡反應(yīng)4（PAR4;也稱為PAWR）并上調(diào)抗凋亡蛋白BCL-2，BCL-X 大號(hào)和具有半胱天冬酶募集結(jié)構(gòu)域的細(xì)胞凋亡抑制因子（ARC;也稱為NOL3）。Ras-PI3K-AKT和Ras-Raf-MAPK途徑均已顯示磷酸化促凋亡蛋白BCL-2相關(guān)的細(xì)胞死亡（BAD）激動(dòng)劑對(duì)絲氨酸136和絲氨酸122以及使BAD失活。另外，致癌Ras還通過(guò)未知機(jī)制誘導(dǎo)促凋亡CD95（APO-1 / Fas）基因的表觀遺傳沉默。43的K-ras與181位一個(gè)phosphomimetic殘余物誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡經(jīng)由需要的Bcl-X的通路大號(hào)56和FTI可誘導(dǎo)一BCL-X DNA降解和細(xì)胞死亡大號(hào)其與基質(zhì)附件關(guān)聯(lián)依賴性方式。57 FTI可以通過(guò)破壞致癌Ras的生物學(xué)功能來(lái)恢復(fù)癌細(xì)胞中的細(xì)胞凋亡，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。在人骨髓瘤細(xì)胞系（HMCL）XG-2，LP-1和U266中，F(xiàn)TI替比法尼（2）可以通過(guò)阻斷Ras-MAPK和JAK-STAT途徑誘導(dǎo)顯著的和劑量依賴性的生長(zhǎng)抑制和顯著的細(xì)胞凋亡。58在Jurkat，H1299，MCF-7和A293細(xì)胞中，F(xiàn)TI lonafarnib（3）可以完全抑制由幾種因子誘導(dǎo)的NF-κB活化和NF-κB調(diào)節(jié)的基因表達(dá)，并上調(diào)細(xì)胞凋亡。59此外，江K 等人。已經(jīng)證明了FTI-277（8）可以抑制PI3K-AKT2介導(dǎo)的生長(zhǎng)因子和粘附依賴性存活途徑并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。60在結(jié)腸癌細(xì)胞系OS187中，F(xiàn)TI替比法尼（2）可以在p53的幫助下促進(jìn)細(xì)胞衰老和凋亡。61 Pelaia G. 等。表明FTI替比法尼（2）可能發(fā)揮促凋亡和抗增殖活性，這似乎是通過(guò)抑制Ras-Raf-MEK-ERK信號(hào)級(jí)聯(lián)介導(dǎo)的。62最近，手霉素A（9）被證明抑制PI3K-AKT激活，并導(dǎo)致ROS積累和caspase-9的激活導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。63 除了靶向Ras之外，F(xiàn)TI替比法尼（2）可以通過(guò)抑制Rheb誘導(dǎo)的絲氨酸/蘇氨酸激酶mTOR信號(hào)傳導(dǎo)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，然后在急性髓性白血病中劑量依賴性地上調(diào)Bax和Puma。64此外，F(xiàn)TIs手霉素A（9），F(xiàn)TI-276（7），和lonafarnib（3）誘導(dǎo)人癌細(xì)胞系的自噬，其可以作為細(xì)胞凋亡的伙伴誘導(dǎo)細(xì)胞死亡以協(xié)調(diào)的方式。65 3.4。血管生成病理性血管生成通過(guò)提供營(yíng)養(yǎng)和氧氣并作為腫瘤細(xì)胞的導(dǎo)管來(lái)刺激腫瘤生長(zhǎng)，侵襲和轉(zhuǎn)移。另一方面，腫瘤細(xì)胞中的致癌Ras可以通過(guò)增加通過(guò)許多效應(yīng)途徑控制血管生成的基因的轉(zhuǎn)錄激活或穩(wěn)定mRNA并且可能增強(qiáng)其翻譯起始來(lái)促進(jìn)血管生成過(guò)程。66，67 首先，致癌Ras可激活多個(gè)信號(hào)級(jí)聯(lián)，包括銜接蛋白R(shí)af-Shc，PI3K-Akt通路和Raf-MEK-MAPK通路，以穩(wěn)定促血管生成轉(zhuǎn)錄因子缺氧誘導(dǎo)因子1α（HIF-1α）。具有激活血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A（VEGFA）啟動(dòng)子，電位68 - 71，隨后上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞增殖的誘導(dǎo)和新血管萌芽VEGFA-的關(guān)鍵角色的等級(jí)。43此外，致癌Ras可以通過(guò)增強(qiáng)VEGFA的環(huán)AMP依賴性轉(zhuǎn)錄上調(diào)VEGFA水平通過(guò)激活促血管生成酶環(huán)加氧酶2（COX2）。67通過(guò)COX2，致癌Ras還可以促進(jìn)其他內(nèi)皮生長(zhǎng)因子介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞擴(kuò)散和遷移，包括堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF或FGF2）和血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGF）。72此外，致癌Ras可能上調(diào)一些促炎細(xì)胞因子的表達(dá)，如白細(xì)胞介素（IL-8和IL-6）和趨化因子生長(zhǎng)調(diào)節(jié)癌基因1（GRO-1），然后募集免疫細(xì)胞產(chǎn)生血管生成。生長(zhǎng)因子，在轉(zhuǎn)錄水平。73，74此外，致癌Ras可以上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP2和MMP9）和尿激酶型纖溶酶原激活劑（uPA），67其可以分解細(xì)胞外基質(zhì)（ECM），以釋放那些促血管生成生長(zhǎng)因子，如VEGFA和FGF2，75，76和下調(diào)新血管的負(fù)調(diào)節(jié)劑，例如血小板反應(yīng)蛋白（TSP-1和TSP2），67，70，77可通過(guò)直接影響內(nèi)皮細(xì)胞遷移和存活，以及通過(guò)間接影響生長(zhǎng)因子動(dòng)員來(lái)抑制血管生成。78，79 作為一個(gè)整體，致癌Ras以上述方式獲得促血管生成作用，因此FTI可以抑制致癌Ras并發(fā)揮抗血管生成功能。FTI lonafarnib（3）似乎通過(guò)減少缺氧或胰島素樣生長(zhǎng)因子1（IGF1）刺激的HIF-1α表達(dá)來(lái)抑制血管生成活性，并通過(guò)抑制HIF-1α與熱休克蛋白90（HSP90）的結(jié)合來(lái)抑制VEGFA的產(chǎn)生，導(dǎo)致HIF-1α的蛋白酶體降解。80 FTI L744,832（6）可以減少表達(dá)活化的H-Ras的腫瘤中的缺氧，而tipifarnib（2）可以減少人腦膠質(zhì)瘤異種移植物中的缺氧和MMP2表達(dá)，這兩者都影響血管生成。81，82 FTI LB-42708（10）通過(guò)阻斷腫瘤相關(guān)內(nèi)皮細(xì)胞中Ras依賴性MAPK和PI3K-Akt信號(hào)通路，可以抑制VEGF誘導(dǎo)的腫瘤血管生成。83此外，F(xiàn)TIs被證明通過(guò)直接作用于內(nèi)皮細(xì)胞，近年來(lái)，以抑制血管生成。84 3.5。細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移是癌癥中最具威脅性和致命性的方面之一，其中細(xì)胞可以擴(kuò)散到其他遠(yuǎn)處器官。進(jìn)展是從惡變前病變到侵襲性癌和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，并且致癌Ras賦予在從去極化到入侵，遷移和通過(guò)多種細(xì)胞過(guò)程的內(nèi)滲的過(guò)程中具有轉(zhuǎn)移潛能的細(xì)胞。85，86 首先，致癌Ras可以破壞上皮細(xì)胞的極化，從而使它們與原發(fā)腫瘤分離。在癌的發(fā)展過(guò)程中，上皮細(xì)胞可能失去其極性并獲得“去分化的”紡錘形成纖維細(xì)胞形態(tài)，其通常被稱為上皮 - 間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）。85，87此外，細(xì)胞侵襲與基質(zhì)金屬蛋白酶-1（MMP-1）和MMP7有關(guān)，這些蛋白的分泌是異戊烯化敏感。88，89致癌Ras靶向鈣依賴性E-鈣粘蛋白受體及其相關(guān)的細(xì)胞質(zhì)蛋白β-連環(huán)蛋白，其通過(guò)Ras-Raf-MEK-MAPK途徑維持細(xì)胞間粘連連接以干擾細(xì)胞之間的相互作用。85，90對(duì)于這種效果，致癌Ras上調(diào)E-鈣粘蛋白的轉(zhuǎn)錄抑制蝸牛和蛞蝓，刺激E-鈣粘蛋白的蛋白水解降解和誘導(dǎo)E-鈣粘蛋白啟動(dòng)子的甲基化。同時(shí)，致癌Ras還可以誘導(dǎo)E-鈣粘蛋白-β-連環(huán)蛋白復(fù)合物的去穩(wěn)定化和β-連環(huán)蛋白的重定位，從而通過(guò)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGFβ）信號(hào)傳導(dǎo)減弱相互作用。85信令TGFβ可以激活的Ras合作，以誘導(dǎo)上皮細(xì)胞去分化。85此外，致癌Ras的可下調(diào)整亞基促進(jìn)穩(wěn)定的粘合復(fù)合物的維護(hù)，同時(shí)增加的受體，其可能在轉(zhuǎn)移中起作用的表達(dá)，和干擾細(xì)胞和基質(zhì)之間的相互作用，表達(dá)，使得腫瘤細(xì)胞可以打破ECM的約束并入侵其他地方。43此外，F(xiàn)TI目標(biāo)Ras和Rho家族GTP酶小都參與了整合素受體酪氨酸激酶（RTK）信號(hào)，這是腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移是至關(guān)重要的。91，92 總之，致癌Ras（最常見的FTI靶標(biāo)）在促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移中起重要作用。我們可以推測(cè)FTI可能有效預(yù)防腫瘤細(xì)胞的遷移。例如，lonafarnib（3）在人頭頸癌中具有多種抗侵襲作用，包括阻斷IGF-1受體途徑，誘導(dǎo)IGF結(jié)合蛋白3和降低uPA和MMP的表達(dá)和活性。 -2。93 FTI-277（8）可以激活人癌細(xì)胞中E-鈣粘蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞粘附系統(tǒng)的功能，這與抑制癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移，94和FTI-277對(duì)FTase的抑制有關(guān)（8））可能是靶向Ras介導(dǎo)的乳腺細(xì)胞增殖，遷移和侵襲的有效策略。95在最近的研究，F(xiàn)TI moverastin（11）證明通過(guò)FT酶的抑制來(lái)抑制H-的Ras依賴PI3K-Akt途徑和隨后的細(xì)胞遷移。96最近，F(xiàn)TI被認(rèn)為能夠通過(guò)抑制HIF-1α-Snail途徑來(lái)改善三陰性乳腺癌（TNBC）的侵襲性表型（圖3）。97 3.6。H-Ras靶向的前景由于活化的K-Ras的香葉基香葉基化，其也可以使致癌K-Ras插入ER并發(fā)揮生物活性，許多FTI在臨床癌癥治療中未能有效。有趣的是，具有H-Ras突變的癌癥不受這種替代途徑的干擾。H-Ras突變存在于約3.3％的人類癌癥中。45一般而言，患有這些癌癥的患者預(yù)后較差且治療選擇有限。H-Ras突變是甲狀腺癌中發(fā)現(xiàn)的第二種最常見的Ras突變類型。并且還與皮膚和頭頸部腫瘤相關(guān)，其具有相對(duì)高的發(fā)病率。98 在最近的臨床前研究中，lonafarnib（3）僅在含有H-Ras，N-Ras和K-Ras的細(xì)胞系中抑制H-Ras突變細(xì)胞系中的腫瘤發(fā)展。99這一現(xiàn)象作出lonafarnib（3）具有有限的抑制活性，并且傾向于在多年的癌癥的聯(lián)合療法進(jìn)行研究。100 Tipifarnib（2已經(jīng)證明阻斷H-Ras法尼基化和膜定位，從而抑制H-Ras突變體甲狀腺癌的生長(zhǎng)和增殖。選擇具有H-Ras突變的臨床腫瘤患者可能代表了發(fā)現(xiàn)最有可能從FTI受益的那些患者的有希望的策略。因此，在2015年，F(xiàn)TI被重新評(píng)估為H-Ras驅(qū)動(dòng)的癌癥的靶向藥物，這為尿路上皮癌和鱗狀頭頸癌提供了新的臨床試驗(yàn)。值得注意的是，H-Ras突變腫瘤患者的分子靶向治療符合癌癥治療的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)趨勢(shì)。 4.哈金森 - 吉爾福德早衰綜合癥早衰，也稱為Hutchinson-Gilford早衰綜合征（HGPS），是一種罕見的，致命的，嚴(yán)重的遺傳性早衰癥，其特征是多種疾病表型，包括茁壯成長(zhǎng)，皮膚硬皮病變，脫發(fā)，骨質(zhì)異常，和血管疾病。101，102已經(jīng)證明，核纖層蛋白A（LMNA）的突變引起這種疾病。突變體prelamin A，progerin在靶向核邊緣之前經(jīng)歷法尼基化以引起畸形核，因此我們可以通過(guò)干擾FTase 來(lái)抑制其不良功能（圖4）。103，104 FTI在HGPS和慢性肝炎中的作用。在HGPS細(xì)胞中，F(xiàn)Tase的抑制阻斷突變體prelamin A，progerin的法尼基化，其隨后靶向核邊緣以引起畸形核。在慢性丁型肝炎中，F(xiàn)Tase的抑制抑制大型肝炎三角洲抗原（LHDAg）的異戊二烯化，從而阻止其在HBV感染的細(xì)胞中與HBV表面抗原（HBsAg）形成病毒樣顆粒（VLP），然后秘密并增加感染。 至于臨床前評(píng)估，暴露于FTI PD169541（12），導(dǎo)致表達(dá)GFP-progerin的細(xì)胞和來(lái)自患者的HGPS細(xì)胞的核形態(tài)顯著改善。104另外，與FTI ABT-100治療（13）增加的脂肪組織質(zhì)量，改進(jìn)的體重曲線，降低的肋骨骨折的數(shù)目，和在LMNA改善骨條件HG / +小鼠中，其表現(xiàn)出類似于在人類HGPS表型耐心。105，106從該希望的結(jié)果在體外和體內(nèi)模型促進(jìn)了早衰患者的FTI臨床試驗(yàn)，HGPS患兒的II期臨床治療試驗(yàn)結(jié)果提供了初步證據(jù)，即lonafarnib（3）可改善血管僵硬度，骨骼結(jié)構(gòu)和聽力狀態(tài)。107另外，普伐他汀和唑來(lái)膦酸的組合療法可以帶來(lái)額外的骨礦物質(zhì)密度的益處。108 5.慢性肝炎D.慢性肝炎是最嚴(yán)重的病毒性肝炎，影響全世界大約2千萬(wàn)HBV感染者。據(jù)報(bào)道，致病因子肝炎病毒（HDV）的重組需要FTase。抑制FTase抑制大型丁型肝炎抗原（LHDAg）異戊烯化，從而阻止其在HBV感染細(xì)胞中與HBV表面抗原（HBsAg）形成病毒樣顆粒（VLP），然后分泌并增加感染。109顯然，使用FTI可能有效干擾進(jìn)一步的感染（圖4）。 以前，F(xiàn)TI-277（8）和FTI-2153（14）被證明在基于小鼠的HDV感染模型中清除HDV病毒血癥非常有效。并且FTI-277（8）已被證明可以防止產(chǎn)生完整的，感染性的HDV基因型I病毒粒子和HDV基因型III病毒粒子。110后在體內(nèi)研究中，成功的相位2A線索已經(jīng)在2015年完成的，這表明，治療慢性肝炎d與lonafarnib（3）顯著降低病毒水平。111同時(shí)，仍然有許多正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，其可以提供FTIs在慢性HDV效力的進(jìn)一步證據(jù)。 6.心血管疾病心血管疾?。–VD）是全球死亡的首要原因112，并且是發(fā)病和死亡的患者的慢性腎?。–KD）和糖尿病，其中主要原因之一113對(duì)尤其動(dòng)脈粥樣硬化和血管鈣化。甲羥戊酸途徑可能在這種血管病理學(xué)中起作用，因?yàn)樗谀懝檀己铣芍衅鹱饔?，并在幾種關(guān)鍵細(xì)胞蛋白如Ras GTP酶的激活中起作用，這些蛋白參與調(diào)節(jié)許多細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)，分化，增殖，粘附。 ，遷移，細(xì)胞因子的產(chǎn)生和細(xì)胞凋亡。114，115此外，小GTP酶的Rho和其下游效應(yīng)Rho激酶有助于GPCR激動(dòng)劑誘導(dǎo)的血管收縮通過(guò) Ca 2+致敏。116 FTI可防止GTP酶（如Rho，Rheb，Rac和Ras）的翻譯后異戊二烯化，并中斷血管病變中的信號(hào)傳導(dǎo)。Igor G. Nikolov 等。已經(jīng)證明FTI替比法尼（2）可有效減緩動(dòng)脈粥樣硬化和血管鈣化的加速進(jìn)展，因?yàn)樗?/span>通過(guò)對(duì)血管壁的全身和直接局部作用導(dǎo)致氧化應(yīng)激和炎癥減少，可能涉及Ras-Raf途徑。114 A Ponnusamy 等。還證明了FTI-277（8）至少部分地通過(guò)激活下游PI3K-Akt信號(hào)傳導(dǎo)和預(yù)防VSMC的凋亡來(lái)抑制血管鈣化中的血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）礦化。117 FTI-276（7）可能通過(guò)抑制Ras和ERK1 / 2磷酸化途徑的激活來(lái)減輕心肌纖維化并部分改善自發(fā)性高血壓大鼠的心臟重塑。118 FTI lonafarnib（3）通過(guò)直接靶向內(nèi)皮細(xì)胞抑制動(dòng)脈粥樣硬化中的新血管形成，并通過(guò)顯著損害中心體向其前緣的重新定向并中斷FTase與細(xì)胞骨架蛋白之間的相互作用來(lái)干擾其運(yùn)動(dòng)性。119此外，F(xiàn)TI manumycin A（9）還可以預(yù)防成熟動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展，同時(shí)減輕載脂蛋白E（apoE）缺陷小鼠的氧化應(yīng)激（圖5）。120 7.其他疾病通過(guò)抑制Rho GTP酶和Ras激活，F(xiàn)TI有可能減弱神經(jīng)炎癥性疾病中白細(xì)胞向CNS的募集，并治療神經(jīng)退行性疾病，如帕金森病，阿爾茨海默?。ˋD），精神分裂癥，重癥肌無(wú)力，多發(fā)性硬化癥等。 。121，122邵武程等。表明蛋白質(zhì)法尼基化的特異性抑制可能是有效治療AD的潛在策略。123次優(yōu)的軸突再生導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷和神經(jīng)退行性疾病的后果，并且最近將FTI與GGTI結(jié)合鑒定為軸突生長(zhǎng)的有效促進(jìn)劑。124 FTase信號(hào)通過(guò)調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞中巨噬細(xì)胞-1抗原的中性粒細(xì)胞表達(dá)來(lái)阻斷中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和組織損傷，在急性胰腺炎中發(fā)揮重要作用，F(xiàn)TI-277（8）可以改善胰腺炎的疾病表型。125此外，F(xiàn)TIs對(duì)急性肝功能衰竭的效果。替比法尼（2）通過(guò)抑制GalN-LPS誘導(dǎo)的caspase 3激活，炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生和c-Jun N末端激酶，可以預(yù)防肝臟中的蛋白質(zhì)法尼基化并顯著減弱半乳糖胺（GalN） - 脂多糖（LPS）攻擊小鼠的肝損傷和死亡率（ JNK）肝臟中的磷酸化，上調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-xL，并保護(hù)原代肝細(xì)胞免受GalN /腫瘤壞死因子-α（TNF-α）誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡。126 8.結(jié)論幾十年來(lái)，F(xiàn)TI已被開發(fā)為抗癌劑，其中五種（antroquinonol（1），tipifarnib（2），lonafarnib（3），BMS-214662（4）和L778123（5）））經(jīng)歷過(guò)各種腫瘤的臨床試驗(yàn)。有趣的是，近年來(lái)，越來(lái)越多的臨床前和臨床研究表明，F(xiàn)TI還對(duì)其他人類疾病具有治療效率，例如早衰，肝炎，心血管疾病以及神經(jīng)退行性疾病。在這篇綜述中，我們總結(jié)了FTI對(duì)癌癥治療功能的目標(biāo)和途徑，并討論了FTI對(duì)癌細(xì)胞增殖，細(xì)胞周期，細(xì)胞凋亡，血管生成和轉(zhuǎn)移的影響。重要的是，最近的進(jìn)展和前瞻性鑒定通過(guò)FTase在癌癥中調(diào)節(jié)突變體H-Ras功能的關(guān)鍵機(jī)制似乎導(dǎo)致新的治療策略具有更高的效力和改善的作用選擇性，一些臨床試驗(yàn)正在推廣一系列精準(zhǔn)藥物，用于治療使用FTI攜帶H-RAS突變的局部晚期腫瘤。此外，我們探討了Hutchinson-Gilford早老綜合癥，慢性丁型肝炎，心血管疾病，神經(jīng)退行性疾病，急性胰腺炎和急性肝衰竭中FTI的靶點(diǎn)和機(jī)制。 盡管大量研究揭示了FTI在治療癌癥和其他人類疾病中的治療潛力和作用機(jī)制，但仍有幾個(gè)重要問(wèn)題需要解決。（1）觀察到某些類型的癌癥，包括某些血液系統(tǒng)惡性腫瘤，在臨床前和臨床實(shí)驗(yàn)中對(duì)FTI敏感，證明法尼基化蛋白質(zhì)對(duì)某些人類腫瘤的增殖和存活至關(guān)重要。因此，需要更多的研究來(lái)揭示對(duì)某些人類腫瘤的惡性轉(zhuǎn)化至關(guān)重要的FTase底物蛋白質(zhì)。（2）靶向K-Ras或N-Ras法尼基化修飾的FTI的有效性已被阻礙其作為單一藥劑的功效的替代抗性途徑的激活所阻礙。因此，需要進(jìn)一步研究FTI和其他靶向藥物的藥物組合，如異戊二烯化抑制劑（如GGTIs）和激酶抑制劑（如厄洛替尼）。（3）FTIs在臨床試驗(yàn)中顯示出治療早衰和肝炎的前景。FTI未來(lái)發(fā)展的主要問(wèn)題是缺乏可有效預(yù)測(cè)和反映臨床反應(yīng)的可用生物標(biāo)志物。這些生物標(biāo)志物的鑒定將使我們能夠提高臨床有效性并避免患者的毒性。（4）需要開展藥物化學(xué)運(yùn)動(dòng)以開發(fā)更具體的FTI，因?yàn)槟承〧TI被發(fā)現(xiàn)為多靶點(diǎn)抑制劑。（3）FTIs在臨床試驗(yàn)中顯示出治療早衰和肝炎的前景。FTI未來(lái)發(fā)展的主要問(wèn)題是缺乏可有效預(yù)測(cè)和反映臨床反應(yīng)的可用生物標(biāo)志物。這些生物標(biāo)志物的鑒定將使我們能夠提高臨床有效性并避免患者的毒性。（4）需要開展藥物化學(xué)運(yùn)動(dòng)以開發(fā)更具體的FTI，因?yàn)槟承〧TI被發(fā)現(xiàn)為多靶點(diǎn)抑制劑。（3）FTIs在臨床試驗(yàn)中顯示出治療早衰和肝炎的前景。FTI未來(lái)發(fā)展的主要問(wèn)題是缺乏可有效預(yù)測(cè)和反映臨床反應(yīng)的可用生物標(biāo)志物。這些生物標(biāo)志物的鑒定將使我們能夠提高臨床有效性并避免患者的毒性。（4）需要開展藥物化學(xué)運(yùn)動(dòng)以開發(fā)更具體的FTI，因?yàn)槟承〧TI被發(fā)現(xiàn)為多靶點(diǎn)抑制劑。127值得注意的是，變構(gòu)調(diào)節(jié)劑比傳統(tǒng)的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑幾個(gè)獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)：改進(jìn)的選擇性，骨架的新穎性和獨(dú)特性的藥理學(xué)。128，129基轉(zhuǎn)移酶的變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的發(fā)展應(yīng)轉(zhuǎn)化為充滿希望的新候選藥物對(duì)多種疾病。 |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
來(lái)自： 釹51 > 《文獻(xiàn)》
