在國(guó)際罕見(jiàn)病日來(lái)臨之際，國(guó)家衛(wèi)生健康委發(fā)布《罕見(jiàn)病診療指南（2019 年版）》。為自身免疫性腦炎等罕見(jiàn)病的醫(yī)療工作提供指引。

國(guó)家衛(wèi)健委在通知中指出：為提高我國(guó)罕見(jiàn)病規(guī)范化診療水平，保障醫(yī)療質(zhì)量和醫(yī)療安全，維護(hù)罕見(jiàn)病患者健康權(quán)益，根據(jù)國(guó)家衛(wèi)生健康委等 5 部門印發(fā)的《第一批罕見(jiàn)病目錄》，國(guó)家衛(wèi)生健康委組織國(guó)家衛(wèi)生健康委罕見(jiàn)病診療與保障專家委員會(huì)辦公室（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院）牽頭制定了《罕見(jiàn)病診療指南（2019 年版）》?

在《指南》涵蓋的 121 種罕見(jiàn)病中，自身免疫性腦炎位于第 9 章。該章節(jié)以中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)發(fā)布的《中國(guó)自身免疫性腦炎診治專家共識(shí)（2017 年）》為基礎(chǔ)，由北京協(xié)和醫(yī)院關(guān)鴻志教授等編寫，北京協(xié)和醫(yī)院崔麗英教授與北京同仁醫(yī)院王佳偉教授等審校?，F(xiàn)節(jié)選該章部分內(nèi)容附后，以供參考。

自身免疫性腦炎

概述

自身免疫性腦炎（autoimmune encephalitis，AE）泛指一類由自身免疫機(jī)制介導(dǎo)的腦炎，但一般特指抗神經(jīng)抗體相關(guān)的腦炎，例如抗 NMDA 受體腦炎等。AE 合并相關(guān)腫瘤者，稱為副腫瘤性 AE。急性播散性腦脊髓炎、Bickerstaff 腦干腦炎等也屬于廣義的 AE 范疇。

病因和流行病學(xué)

主要通過(guò)體液或者細(xì)胞免疫反應(yīng)介導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷。其中抗細(xì)胞表面蛋白抗體通常具有明確的致病性?？?NMDAR 抗體可導(dǎo)致神經(jīng)元表面的 NMDAR 可逆性的減少，并不引起神經(jīng)元壞死。腫瘤和前驅(qū)感染事件常為 AE 的誘因。

AE 患病比例占腦炎病例的 10%～20%，估算年發(fā)病率為 1/10 萬(wàn)左右。抗 NMDAR 腦炎約占 AE 病例的 80%，其他 AE 相關(guān)抗體包括：抗 GAD、CASPR2、IgLON5、AMPAR、DPPX 等。AE 相關(guān)的抗神經(jīng)抗體包括兩類：①抗細(xì)胞內(nèi)抗原抗體；②抗細(xì)胞表面抗體（表1）

表 1 自身免疫性腦炎相關(guān)的抗神經(jīng)細(xì)胞抗體

臨床表現(xiàn)

主要癥狀包括精神行為異常、認(rèn)知障礙、記憶力下降、癲癇發(fā)作、言語(yǔ)障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、不自主運(yùn)動(dòng)，意識(shí)水平下降、自主神經(jīng)功能障礙等。其他伴隨癥狀包括睡眠障礙、CNS 局灶性損害、腦干、小腦癥狀以及周圍神經(jīng)和神經(jīng)肌肉接頭受累等。

臨床可分為 3 種主要類型：①抗 NMDAR 腦炎，抗 NMDAR 腦炎是 AE 的最主要類型，其特征性臨床表現(xiàn)符合彌漫性腦炎。②邊緣性腦炎，以精神行為異常、顳葉癲癇和近記憶力障礙為主要癥狀，常見(jiàn)的邊緣性腦炎有抗 LGI1 抗體、抗 GABABR 抗體與抗 AMPAR 抗體相關(guān)的腦炎。③其他類型 AE，包括莫旺綜合征、抗 DPPX 抗體相關(guān)腦炎、抗 IgLON5 抗體相關(guān)腦病、自身免疫性小腦性共濟(jì)失調(diào)等。

輔助檢查

具有以下一個(gè)或者多個(gè)的輔助檢查發(fā)現(xiàn)，或者合并相關(guān)腫瘤。

1. 腦脊液異常 CSF 白細(xì)胞增多（＞5×10⁶/L）；或者腦脊液細(xì)胞學(xué)呈淋巴細(xì)胞性炎癥；或者 CSF 寡克隆區(qū)帶陽(yáng)性。

2. 神經(jīng)影像學(xué)或者電生理異常 MRI 邊緣系統(tǒng) T2 或者 FLAIR 異常信號(hào)，單側(cè)或者雙側(cè)，或者其他區(qū)域的 T2 或者 FLAIR 異常信號(hào)（除外非特異性白質(zhì)改變和卒中）；或者 PET 邊緣系統(tǒng)高代謝改變，或者多發(fā)的皮質(zhì)和（或）基底節(jié)的高代謝；或者 EEG 異常：局灶性癲癇或者癲癇樣放電（位于顳葉或者顳葉以外），或者彌漫或者多灶分布的慢波節(jié)律。

3. 與 AE 相關(guān)的特定類型的腫瘤例如邊緣性腦炎合并小細(xì)胞肺癌，抗 NMDAR 腦炎合并畸胎瘤等。

診斷

根據(jù)《中國(guó)自身免疫性腦炎診治專家共識(shí)》的建議，AE 診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：

1. 診斷條件包括臨床表現(xiàn)、輔助檢查、確診實(shí)驗(yàn)與排除其他病因 4 個(gè)方面。

（1）臨床表現(xiàn)：急性或者亞急性起病（＜3 個(gè)月），具備以下一個(gè)或者多個(gè)神經(jīng)與精神癥狀或者臨床綜合征。

1）邊緣系統(tǒng)癥狀：近事記憶減退、癲癇發(fā)作、精神行為異常，3 個(gè)癥狀中的一個(gè)或者多個(gè)。

2）腦炎綜合征：彌漫性或者多灶性腦損害的臨床表現(xiàn)。

3）基底節(jié)和（或者）間腦/下丘腦受累的臨床表現(xiàn)。

4）精神障礙，且精神心理?？普J(rèn)為不符合非器質(zhì)性疾病。

（2）輔助檢查：具有以下一個(gè)或者多個(gè)輔助檢查發(fā)現(xiàn)，或者合并相關(guān)腫瘤。

1）腦脊液異常：CSF 白細(xì)胞增多（＞5×10⁶/L）；或者腦脊液細(xì)胞學(xué)呈淋巴細(xì)胞性炎癥；或者 CSF 寡克隆區(qū)帶陽(yáng)性。

2）神經(jīng)影像學(xué)或者電生理異常：MRI 邊緣系統(tǒng) T2 或者 FLAIR 異常信號(hào)，單側(cè)或者雙側(cè)，或者其他區(qū)域的 T2 或者 FLAIR 異常信號(hào)（除外非特異性白質(zhì)改變和卒中）；或者 PET 邊緣系統(tǒng)高代謝改變，或者多發(fā)的皮質(zhì)和（或）基底節(jié)的高代謝；或者 EEG 異常：局灶性癲癇或者癲癇樣放電（位于顳葉或者顳葉以外），或者彌漫或者多灶分布的慢波節(jié)律。

3）與 AE 相關(guān)的特定類型的腫瘤：例如邊緣性腦炎合并小細(xì)胞肺癌，抗 NMDAR 腦炎合并畸胎瘤等。

（3）確診實(shí)驗(yàn)：抗神經(jīng)元表面抗原的自身抗體陽(yáng)性?？贵w檢測(cè)主要采用間接免疫熒光法（indirect immunofluorescence assay，IIF）?；诩?xì)胞底物的實(shí)驗(yàn)（cell based assay，CBA）具有較高的特異性和敏感性。應(yīng)盡量對(duì)患者的配對(duì)的腦脊液與血清標(biāo)本進(jìn)行檢測(cè)，腦脊液與血清的起始稀釋滴度分別為 1:1 與 1:10。

（4）合理地排除其他病因

2. 診斷標(biāo)準(zhǔn)包括可能的 AE 與確診的 AE。

（1）可能的 AE：符合 A、B 與 D 3 個(gè)條件。

（2）確診的 AE：符合 A、B、C 與 D 4 個(gè)條件。

治療

自身免疫性腦炎的治療包括免疫治療、對(duì)癲癇發(fā)作和精神癥狀的癥狀治療、支持治療、康復(fù)治療等。

免疫治療分為一線免疫治療、二線免疫治療和長(zhǎng)程免疫治療。一線免疫治療包括糖皮質(zhì)激素、靜脈免疫球蛋白和血漿置換。二線免疫藥物包括利妥昔單抗與靜脈環(huán)磷酰胺，主要用于一線免疫治療效果不佳的患者。長(zhǎng)程免疫治療藥物包括嗎替麥考酚酯與硫唑嘌呤等，主要用于復(fù)發(fā)病例，也可以用于一線免疫治療效果不佳的自身免疫性腦炎患者和腫瘤陰性的抗 NMDAR 腦炎患者。抗 NMDAR 腦炎患者一經(jīng)發(fā)現(xiàn)卵巢畸胎瘤，應(yīng)盡快予以切除。AE 患者如果合并惡性腫瘤，應(yīng)由相關(guān)?？七M(jìn)行手術(shù)、化療與放療等綜合抗腫瘤治療。

AE 總體預(yù)后良好。80% 左右的抗 NMDAR 腦炎患者功能恢復(fù)良好，病死率 2.9%～9.5%。抗 GABABR 抗體相關(guān)腦炎合并小細(xì)胞肺癌者預(yù)后較差。

抗 NMDAR 腦炎

抗 NMDAR 腦炎是由抗 NMDAR 抗體介導(dǎo)的自身免疫性腦炎，是自身免疫腦炎的最主要類型。

臨床表現(xiàn)

1. 兒童、青年多見(jiàn)，女性多于男性。

2. 急性起病，多在 2 周至數(shù)周內(nèi)達(dá)高峰。病前可有發(fā)熱和頭痛等前驅(qū)癥狀。

3. 主要表現(xiàn)為精神行為異常、癲癇發(fā)作、近事記憶力下降、言語(yǔ)障礙/緘默、運(yùn)動(dòng)障礙/自主運(yùn)動(dòng)，意識(shí)水平下降/昏迷、自主神經(jīng)功能障礙等。自主神經(jīng)功能障礙包括竇性心動(dòng)過(guò)速、心動(dòng)過(guò)緩、泌涎增多、中樞性低通氣低血壓和中樞性發(fā)熱等。

4. CNS 局灶性損害的癥狀，例如復(fù)視、共濟(jì)失調(diào)等。

輔助檢查

1. 腦脊液檢查腰穿腦脊液壓力正?；蛘呱?，超過(guò) 300 mmH₂O 者少見(jiàn)。腦脊液白細(xì)胞數(shù)輕度升高或者正常，少數(shù)超過(guò) 100×10⁶/L，腦脊液細(xì)胞學(xué)呈淋巴細(xì)胞性炎癥，可見(jiàn)漿細(xì)胞。腦脊液蛋白輕度升高，腦脊液的寡克隆區(qū)帶可呈陽(yáng)性，腦脊液抗 NMDAR 抗體陽(yáng)性。

2. 頭 MRI 多數(shù)患者頭 MRI 無(wú)明顯異常，或者僅有散在的皮質(zhì)、皮質(zhì)點(diǎn)片狀 FLAIR 高信號(hào)；部分患者可見(jiàn)邊緣系統(tǒng) FLAIR 和 T2 高信號(hào)，病灶分布可超出邊緣系統(tǒng)的范圍。

3. 頭 FDG-PET/CT 可見(jiàn)代謝異常，以雙側(cè)枕葉代謝明顯減低為主要特點(diǎn)。

4. 腦電圖多呈彌漫或者多灶的慢波，偶爾可見(jiàn)癲癇波，異常δ刷是該病較特異性的腦電圖改變，多見(jiàn)于重癥患者。

5. 腫瘤學(xué)卵巢畸胎瘤在青年女性患者中較常見(jiàn)。中國(guó)女性抗 NMDAR 腦炎患者卵巢畸胎瘤的發(fā)生率為 14.3%～47.8%。卵巢超聲和盆腔 CT 有助于發(fā)現(xiàn)卵巢畸胎瘤，卵巢微小畸胎瘤的影像學(xué)檢查可以為陰性。男性患者合并腫瘤者罕見(jiàn)。

診斷（圖 1）

診斷標(biāo)準(zhǔn)：確診的抗 NMDAR 腦炎需要符合以下 3 項(xiàng)（參考 2016 年 Lancet Neurol 標(biāo)準(zhǔn)）：

1. 6 項(xiàng)主要癥狀中的 1 項(xiàng)或者多項(xiàng)：①精神行為異?；蛘J(rèn)知障礙；②言語(yǔ)障礙；③癲癇發(fā)作；④運(yùn)動(dòng)障礙/不自主運(yùn)動(dòng)；⑤意識(shí)水平下降；⑥自主神經(jīng)功能障礙或中樞性低通氣。

2. 抗 NMDAR 抗體陽(yáng)性建議以腦脊液 CBA 法抗體陽(yáng)性為準(zhǔn)。若僅有血清標(biāo)本可供檢測(cè)，除了 CBA 結(jié)果陽(yáng)性，還需要采用 TBA 與培養(yǎng)神經(jīng)元進(jìn)行 IIF 予以最終確認(rèn)。

3. 合理地排除其他疾病病因。

治療

免疫治療分為一線免疫治療、二線免疫治療和長(zhǎng)程免疫治療。一線免疫治療包括糖皮質(zhì)激素、靜脈免疫球蛋白和血漿置換。二線免疫藥物包括利妥昔單抗與靜脈環(huán)磷酰胺等，主要用于一線免疫治療效果不佳的患者。長(zhǎng)程免疫治療藥物包括嗎替麥考酚酯與硫唑嘌呤等，主要用于復(fù)發(fā)病例，也可以用于一線免疫治療效果不佳的患者和腫瘤陰性的抗 NMDAR 腦炎患者。其他免疫治療包括鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤與地塞米松等?？?NMDAR 腦炎患者一經(jīng)發(fā)現(xiàn)卵巢畸胎瘤，應(yīng)盡快予以切除（圖 2）。

圖 1  抗NMDAR腦炎診療流程

圖 2 抗NMDAR抗體腦炎的免疫治療程序

抗 LGI1 抗體相關(guān)腦炎

抗 LGI1 抗體相關(guān)腦炎由抗 LGI1 抗體介導(dǎo)，是自身免疫性邊緣性腦炎的主要類型之一，病變以海馬區(qū)受累為主，也可累及基底節(jié)區(qū)。

臨床表現(xiàn)

1. 多見(jiàn)于中老年人，男性多于女性。

2. 多數(shù)呈急性或者亞急性起病。

3. 主要癥狀包括：癲癇發(fā)作、近事記憶力下降、精神行為異常。

4. 癲癇發(fā)作：以各種形式的顳葉癲癇常見(jiàn)。

5. 面-臂肌張力障礙發(fā)作（faciobrachial dystonic seizure，F(xiàn)BDS）是該病特征性發(fā)作性癥狀，表現(xiàn)為單側(cè)手臂及面部乃至下肢的頻繁、短暫的肌張力障礙樣發(fā)作。發(fā)作時(shí)間通常短暫，一般＜3 秒，發(fā)作頻繁時(shí)可達(dá)每日數(shù)十次，可同時(shí)伴有雙側(cè)肌張力障礙樣發(fā)作、感覺(jué)異常先兆、意識(shí)改變等。

6. 部分患者可以合并語(yǔ)言障礙、睡眠障礙、小腦性共濟(jì)失調(diào)和抗利尿激素分泌不當(dāng)綜合征（頑固性低鈉血癥）等。

輔助檢查

1. 腦脊液檢查多數(shù)腰穿壓力正常，腦脊液白細(xì)胞數(shù)正?；蛘咻p度升高，腦脊液寡克隆區(qū)帶可呈陽(yáng)性。

2. 頭 MRI 多數(shù)可見(jiàn)單側(cè)或者雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)（杏仁體與海馬）異常信號(hào)，部分可見(jiàn)杏仁體肥大，以 FLAIR 相敏感，部分患者可見(jiàn)基底節(jié)區(qū)異常信號(hào)。

3. 正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（positron emission tomography，PET）可見(jiàn)內(nèi)側(cè)顳葉與基底節(jié)區(qū)呈高代謝。

4. 腦電圖 FBDS 發(fā)作期腦電圖異常比例占 21%～30%，F(xiàn)BDS 發(fā)作間期可表現(xiàn)為輕度彌漫性慢波或雙側(cè)額顳葉慢波，也可完全正常。

診斷

診斷標(biāo)準(zhǔn)可參考以上中國(guó)自身免疫性腦炎診治專家共識(shí)的確診標(biāo)準(zhǔn)。具體診斷要點(diǎn)包括：①急性或者亞急性起病，進(jìn)行性加重。②臨床表現(xiàn)符合邊緣性腦炎，或者表現(xiàn)為 FBDS。③腦脊液白細(xì)胞數(shù)正?；蛘叱瘦p度淋巴細(xì)胞性炎癥。④頭 MRI：雙側(cè)或者單側(cè)的顳葉內(nèi)側(cè)異常信號(hào)，或者無(wú)明顯異常。⑤腦電圖異?；蛘哒?。⑥血清和（或）者腦脊液抗 LGI1 抗體陽(yáng)性。

治療

免疫治療方案見(jiàn)自身免疫性腦炎的治療部分。建議參考《中國(guó)自身免疫性腦炎診治專家共識(shí)》（參考文獻(xiàn) 9）。

參考文獻(xiàn)

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[3]     Dalmau J, Lancaster E, Martinez-Hernandez E, , et al.  Clinical experience and laboratory investigations in patients with anti-NMDAR encephalitis. The Lancet Neurology, 2011,10:63-74.

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[6]     許春伶, 趙偉秦, 李繼梅, 等. 抗 N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎一例. 中華神經(jīng)科雜志,2010,43:781-783.

[7]     Guan HZ, Ren HT, Yang XZ, et al. Limbic encephalitis associated with anti-gamma-aminobutyric acid B receptor antibodies: acase series from China. Chinese medical journal, 2015,128:3023-3028.

[8]     任海濤, 崔麗英, 關(guān)鴻志, 等. 不明病因腦炎中抗 N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎的篩查診斷. 中華神經(jīng)科雜志,2014,47:119-122.

[9]     中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì). 中國(guó)自身免疫性腦炎診治專家共識(shí). 中華神經(jīng)科雜志,2017,50:91-98.

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