作為細(xì)胞的能量供給“部門”，在此前的很多癌癥研究中，人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了線粒體的變化，但是直到最近才發(fā)現(xiàn)線粒體活性和細(xì)胞代謝與某些癌癥有關(guān)。只是，下游致癌信號(hào)通路即遺傳突變是如何改變線粒體活性，并最終促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的機(jī)制尚不清楚。

兩個(gè)基因融合之后，會(huì)產(chǎn)生與融合前基因不同的功能，很多癌癥類型都存在基因融合突變，科學(xué)家也對(duì)這一現(xiàn)象進(jìn)行了大量研究。1986年，研究人員從結(jié)腸癌組織樣品中克隆得到TPM3-NTRK1，這是最早在實(shí)體瘤中發(fā)現(xiàn)的融合基因之一。EML4-ALK、CD74-ROS1主要集中在非小細(xì)胞肺癌，KIF5B-RET相關(guān)突變主要集中在NSCLC和甲狀腺癌。截止至2017年5月12日，人們總共發(fā)現(xiàn)了超過(guò)10,861個(gè)癌癥相關(guān)的基因融合突變?？茖W(xué)家指出腫瘤融合基因突變可以作為癌癥治療的靶點(diǎn)，在診斷和預(yù)后過(guò)程中起重要的指導(dǎo)作用。

早在2012年，哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)中心（CUMC）研究小組曾在Science雜志上發(fā)表了一篇文章，研究人員發(fā)現(xiàn)常見(jiàn)的具有侵襲性的原發(fā)性腦癌是由兩種基因FGFR3和TACC3融合引起的，并在97例人類膠質(zhì)母細(xì)胞瘤病例中發(fā)現(xiàn)3例患者擁有FGFR3-TACC3基因融合。當(dāng)時(shí)，人們認(rèn)為這種基因融合導(dǎo)致的腦腫瘤僅限于一小部分患者，在美國(guó)每年影響約300名患者。

然而從那時(shí)起，其他研究人員陸續(xù)在肺癌、食管癌、乳腺癌、宮頸癌和膀胱癌等多個(gè)癌癥類型的成千上萬(wàn)的患者中發(fā)現(xiàn)了相同的基因融合現(xiàn)象。CUMC研究共同負(fù)責(zé)人，癌癥遺傳學(xué)研究所神經(jīng)病、病理學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)教授Antonio Iavarone博士表示，這可能是人類癌癥中唯一最常見(jiàn)的基因融合。通過(guò)確定FGFR3-TACC3基因融合如何誘導(dǎo)和維持癌癥，可以幫助我們確定癌癥治療的新靶點(diǎn)，從而有效治療癌癥。

2018年1月3日，CUMC研究小組在Nature上在線發(fā)表最新文章，題為“A metabolic function of FGFR3-TACC3 gene fusions in cancer”，對(duì)基因融合進(jìn)行了更加深入的探索。研究發(fā)現(xiàn)，FGFR3-TACC3基因融合可導(dǎo)致線粒體過(guò)度運(yùn)動(dòng)，為細(xì)胞的無(wú)限增殖提供能量，最終導(dǎo)致癌癥，靶向這一新發(fā)現(xiàn)途徑的藥物可以阻止腫瘤生長(zhǎng)，這一結(jié)果已在人類癌細(xì)胞和腦癌小鼠模型中得到證實(shí)。

FGFR3-TACC3激活線粒體生物合成和代謝

線粒體代謝、基因融合或可成為癌癥治療新途徑

該研究中，CUMC研究人員比較了含FGFR3-TACC3與不含FGFR3-TACC3的癌細(xì)胞中成千上萬(wàn)個(gè)基因的活性。分析發(fā)現(xiàn)，FGFR3-TACC3的融合不僅大大增加了線粒體的數(shù)量，還提高了線粒體的活性。當(dāng)線粒體活動(dòng)加劇時(shí)，會(huì)產(chǎn)生大量的能量，以供癌細(xì)胞快速分裂、生長(zhǎng)。這也正解釋了為什么癌細(xì)胞比正常細(xì)胞以更高的速度消耗葡萄糖。

利用各種實(shí)驗(yàn)技術(shù)，研究人員進(jìn)一步確定FGFR3-TACC3基因融合啟動(dòng)了一系列提高線粒體活性的事件。首先，基因融合激活了PIN4蛋白。激活的PIN4蛋白會(huì)移動(dòng)至過(guò)氧化物酶體（過(guò)氧化物酶體含有豐富的氧化酶、過(guò)氧化物酶等），促使過(guò)氧化物酶產(chǎn)量增加4-5倍，釋放大量氧化劑，增加線粒體活性和能量產(chǎn)生。

在驗(yàn)證試驗(yàn)中，科學(xué)家使用線粒體抑制劑處理了含有FGFR3-TACC3的人腦癌細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)這一處理阻斷了癌細(xì)胞內(nèi)能量的產(chǎn)生，顯著減緩了腫瘤生長(zhǎng)。在含有該基因融合物的人腦癌小鼠模型中也觀察到了相同的試驗(yàn)效果。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞中表達(dá)FGFR3-TACC3基因融合蛋白

在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤小鼠中進(jìn)行測(cè)試時(shí)，研究人員對(duì)能夠幫助融合蛋白質(zhì)完成其工作的FGFR3激酶，使用了相應(yīng)的抑制藥物，發(fā)現(xiàn)患癌小鼠的存活率明顯提高。

研究共同負(fù)責(zé)人、癌癥遺傳學(xué)研究所細(xì)胞生物學(xué)教授Anna Lasorella博士表示：“癌癥研究中一直存在的關(guān)鍵問(wèn)題就是癌癥基因如何激活線粒體代謝，而我們的研究提供了第一個(gè)線索，并提供了第一個(gè)直接證據(jù)表明過(guò)氧化物酶參與癌癥發(fā)生。這也為我們?nèi)绾纹茐陌┘?xì)胞的能量供應(yīng)提供了新思路。”

目前靶向基因融合的上市藥物多為激酶抑制劑。Lavarone博士表示，雖然激酶抑制劑已經(jīng)在一些癌癥治療中獲得了令人鼓舞的結(jié)果。但癌細(xì)胞總是對(duì)藥物產(chǎn)生耐藥性，導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)。通過(guò)直接靶向線粒體代謝和FGFR3-TACC3基因融合就可以預(yù)防耐藥性、防止腫瘤復(fù)發(fā)。所以FGFR3-TACC3腫瘤患者可能需要雙重治療方法。目前，CUMC團(tuán)隊(duì)目前正在人體癌細(xì)胞和動(dòng)物模型上測(cè)試這種雙重方法。雙重抑制藥物也正在那些含有FGFR3-TACC3基因融合的復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中進(jìn)行測(cè)試。

根據(jù)這項(xiàng)研究的發(fā)現(xiàn)，研究小組也正在考慮為參與試驗(yàn)的患者添加線粒體抑制劑的可能性。

參考文獻(xiàn)

1. Gene fusion shifts cell activity into high gear, causing some cancer

2. A metabolic function of FGFR3-TACC3 gene fusions in cancer

3. Mitelman Database of Chromosome Aberrations and Gene Fusions in Cancer

4. Transforming fusions of FGFR and TACC genes in human glioblastoma

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