近年來，隨著生命科學(xué)的不斷發(fā)展，其在醫(yī)學(xué)研究方面的應(yīng)用前景也逐漸體現(xiàn)出來。通過對不同腫瘤相關(guān)的信號通路的深入研究，一些難以攻克的醫(yī)學(xué)難題，有望借助于生物學(xué)方法尋找到合適的治療方法。腦膠質(zhì)瘤是最常見的原發(fā)性腫瘤，約占顱內(nèi)腫瘤的46%，約占全身腫瘤的2%，因多數(shù)呈浸潤生長，手術(shù)不易完全切除，化療和放療綜合治療效果不佳，又可能產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒附作用。所以腦膠質(zhì)瘤的總體治療效果仍然非常差，且發(fā)病機制并不明確，尚未找到專一性的可治療藥物。而新近的研究表明，針對某些細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的分子靶點靶向治療藥物的研制，是提高惡性腫瘤整體療效的重要手段之一。

目前，關(guān)注度較高的腦膠質(zhì)瘤信號通路及其相應(yīng)的靶向治療進展，主要可以歸納如下：

1. P13K信號通路

P13K信號通路即磷酸磷脂酰肌醇-3-羥基激酶信號通路，其啟動子為EGFR，該基因定位于染色體7p11-13。原發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤早期的主要分子事件是EGFR的突變、擴增與過表達。由此會引起胞內(nèi)絡(luò)氨酸殘基自磷酸化而轉(zhuǎn)為活性形式，啟動P13K途徑。同時Ras、PLCγ等通路也會被激活，他們之間相互作用，最終導(dǎo)致了細胞的無控制性增殖及惡性轉(zhuǎn)化。

P13K作為AKT/mTOR通路的上游分子，在其被異常激活之后，可以引起一系列細胞功能學(xué)相關(guān)的反應(yīng)。根據(jù)催化亞單位和作用底物可以將P13K分為三族，在P13K信號通路中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)功能的是第一族P13K。這族P13K上含有一個P85的調(diào)節(jié)亞基和一個P110的催化亞基，當P85/P110集合至細胞膜的內(nèi)表面上被激活，并發(fā)揮對磷酸磷脂酰肌醇肌醇環(huán)上的3位羥基進行磷酸化的功能時，便會激發(fā)AKT通路。活化的akt會影響細胞的正常凋亡通路，并且其下游通路涉及了細胞的周期調(diào)控、端粒酶活性、細胞侵襲等許多方面，因此P13K/AKT通路的活化，在惡性腫瘤的進展過程中也發(fā)揮著重要作用。mTOR（雷帕霉素靶體蛋白）是一種不典型的絲氨酸/蘇氨酸激酶，mTOR激活后能磷酸化AKT的第472位絲氨酸使之活化，進而激活A(yù)KT通路活性；另一方面，AKT也可通過磷酸化mTOR的ser-448位點而激活mTOR，提高mRNA翻譯的效率，進而增加與細胞生長和分化相關(guān)的蛋白表達，加快腫瘤發(fā)生。

此外P13K通路中的上游信號也發(fā)揮著重要作用。如在某些P13K/AKT信號傳導(dǎo)通路活性異常的腫瘤細胞中，可檢測到負性調(diào)控基因PTEN的突變失活。Ras基因的突變會導(dǎo)致細胞內(nèi)多種信號通路激活。生長因子受體和胰島素受體，均能激活P13K/AKT通路。此外一些小的miRNA，如mir-21通過負調(diào)控PTEN的表達，mir-128b通過調(diào)控EGFR的表達，也參與到了P13K的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中。

通過激活P13K通路，及其相關(guān)調(diào)控基因或是相關(guān)通路的共同作用，細胞的凋亡會受到抑制，周期運行加快，從而促進血管形成和腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移。因此P13K通路相對而言，處于膠質(zhì)瘤發(fā)生、及惡性進展的中心環(huán)節(jié)。

針對P13K通路，其抑制劑主要是針對催化亞基P110?？煞譃閜110亞基非特異性抑制劑、特異性抑制劑及其他類型抑制劑。P110非特異性抑制劑主要包括沃曼青霉素、LY294002、脫甲綠膠酶素、PX-866、SF1126、PIK-124等。用于腫瘤治療的P110亞型特異型抑制劑主要是P13Kα抑制劑和P13Kβ抑制劑。其他類型的P13K抑制劑有XL765及XL147(喹噁啉衍生物)。

2．Notch信號通路

Notch信號通路由Notch受體、Notch配體(DSL蛋白)、CSL (CBF-1，Suppressor of hairless，Lag的合稱)DNA結(jié)合蛋白、其他的效應(yīng)物和Notch的調(diào)節(jié)分子等組成。

Notch是一個約300kDa的單次I型跨膜蛋白，其胞外部分包含36個表皮生長因子樣重復(fù)序列（EGF重復(fù)）以及三個富含半胱氨酸的LNR-12重復(fù)序列，其中EGF重復(fù)序列中的第11-12個重復(fù)是與配體結(jié)合的關(guān)鍵區(qū)域。相應(yīng)的LNR部分能促進與配體結(jié)合后的蛋白二聚化。胞內(nèi)部分包含了多個功能結(jié)構(gòu)域，從細胞膜起分別為一個與CSL轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合的RAM區(qū)域，7個GDG10表皮重復(fù)序列，一個和定位序列和一個C末端的PEST序列，該序列與Notch蛋白細胞內(nèi)段的降解有關(guān)。

在哺乳動物中，Notch受體可以分為四個類型（Notch1-4）。Notch的受體蛋白的配體也為I型跨膜蛋白，在不同物種中，分型略有差異。因此不同種類的Notch信號通路中受體、配體級轉(zhuǎn)錄因子類型也有不同。

經(jīng)典的Notch通路又稱為CBF-1/RBP-jk依賴途徑。CBF-1/RBP-jk本身是1個轉(zhuǎn)錄抑制因子，能夠特異性的與DNA序列“CGTGGGAA”相結(jié)合，并招募SMRT，SKIP，I/II型組蛋白去乙?；傅鹊鞍仔纬晒惨种茝?fù)合物，抑制下游基因的轉(zhuǎn)錄。當Notch信號激活后，NICD通過上述酶切反應(yīng)釋放進入細胞核，通過RAM結(jié)構(gòu)域及ANK重復(fù)序列與CBF-1/RBP-jk結(jié)合使其抑制復(fù)合物解離，并募集SKIP、MAML1組成共激活復(fù)合體，激活下游基因轉(zhuǎn)錄。而Notch信號的靶基因多為堿性螺旋-環(huán)-螺旋轉(zhuǎn)錄抑制因子家族成員。此外也存在非CBF-1/RBP-jk依賴的Notch信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑［7］。Notch信號通路的調(diào)節(jié)主要是在細胞外、細胞漿和細胞核水平，通過其他分子與該通路的組成分子相互作用來進行的。在Notch信號通路中，受體、配體都會受到蛋白質(zhì)水解、糖基化、泛素化調(diào)節(jié)及磷酸化等作用的修飾，并且在膜泡運輸過程中其信號還會受到泛素介導(dǎo)的蛋白降解和一直因子不均等分離等因素的影響。

雖然目前Notch信號途徑的精確調(diào)控作用并未闡明，特別是Notch信號異常激活對腫瘤細胞增殖的影響，以及Notch信號異常活化后對下游靶基因及凋亡過程的作用并不明確。然而Notch信號通路卻是目前了解最為詳盡的通過旁側(cè)抑制決定神經(jīng)細胞分化的信號通路。生物神經(jīng)元細胞，生殖細胞核感覺細胞的正常發(fā)育都依賴于Notch介導(dǎo)的分化抑制。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育過程中，存在Notch-Hes信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，可以抑制神經(jīng)干細胞分化為神經(jīng)細胞和膠質(zhì)細胞，以維持神經(jīng)干細胞的自我更新能力。在此過程中起主要作用的是堿性螺旋-環(huán)-螺旋（bHLH）基因。抑制型的bHLH基因與促進型的bHLH基因相互作用通過Notch信號的各階段共同調(diào)節(jié)神經(jīng)干細胞的分化。抑制型基因缺失便會使促進型基因表達上調(diào)，神經(jīng)干細胞不能維持未分化狀態(tài)，過早分化為神經(jīng)元細胞，使神經(jīng)膠質(zhì)細胞數(shù)目減少，影響腦的正常發(fā)育。最近發(fā)現(xiàn)Notch1通路調(diào)節(jié)腦膠質(zhì)瘤干細胞的分化，Notch1的抑制會導(dǎo)致腦膠質(zhì)瘤干細胞比例減低，腫瘤細胞克隆形成抑制，分化和凋亡增加。

Notch信號通路的阻斷策略目前分為兩類：一是有選擇性的以Notch受體為靶點的抑制策略，另一個則是非選擇性的抑制策略。前者包括應(yīng)用反義RNA、RNA干擾、單克隆抗體；后者包括Notch配體封閉劑和γ-分泌酶抑制劑。DAPT則是目前相對研究較多的一種特異性抑制γ-分泌酶活性的化學(xué)分子，其作為Notch信號通路的阻斷劑，能夠通過特異的阻斷γ-分泌酶的作用，進而阻止Notch通路的活化。

3．Hedgehog信號通路

又稱為HH信號通路，hh信號通路主要由分泌型糖蛋白配體hh，跨膜蛋白受體Ptch、跨膜蛋白smo、核轉(zhuǎn)錄因子Gli蛋白及下游靶基因組成。受體Ptc由腫瘤抑制基因Patched編碼，是由12個跨膜區(qū)的單一肽鏈構(gòu)成，能與配體直接結(jié)合，對Hh信號起負調(diào)控作用。受體Smo由原癌基因Smothened編碼，與G蛋白偶聯(lián)受體同源，由7個跨膜區(qū)的單一肽鏈構(gòu)成，N端位于細胞外，C端位于細胞內(nèi)，跨膜區(qū)氨基酸序列高度保守，C 末端的絲氨酸與蘇氨酸殘基為磷酸化部位，蛋白激酶催化時結(jié)合磷酸基團。該蛋白家族成員只有當維持全長時才有轉(zhuǎn)錄啟動子的功能，啟動下游靶基因的轉(zhuǎn)錄；當羧基端被蛋白酶體水解后，就形成轉(zhuǎn)錄抑制子，抑制下游靶基因的轉(zhuǎn)錄。Smo是Hh信號傳遞所必須的受體。在無Hh、Ptc的情況下，激活Smo可導(dǎo)致Hh靶基因的活化；基因Smo突變時，可出現(xiàn)與Hh基因突變相同的表征。

目前發(fā)現(xiàn)的參與Hh信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的核內(nèi)因子包括轉(zhuǎn)錄因子Ci／Gli、絲氨酸／蘇氨酸蛋白激酶Fused(Fu)、Fu抑制劑(SuFu)、類運動蛋白 Costal-2(Cos2)、蛋白激酶A(PKA)等。其中Ci／Gli、Fu起正調(diào)控作用，Cos 2、PKA起負調(diào)控作用。Gli蛋白家族成員是較大的多功能的轉(zhuǎn)錄因子，屬于C2 H2型鋅指結(jié)構(gòu)蛋白。

在正常情況下，Ptc抑制Smo蛋白活性，從而抑制下游通路，這時下游的Gli蛋白在蛋白酶體(Proteasome)內(nèi)被截斷，并以羧基端被截斷的形式進入細胞核內(nèi)，抑制下游靶基因的轉(zhuǎn)錄。當Ptc和Hh結(jié)合以后，解除對Smo的抑制作用，促使Gli蛋白與PKA及一些未知因子與微管形成大分子復(fù)合物，使得全長Gli蛋白進入核內(nèi)激活下游靶基因轉(zhuǎn)錄。Hh-Gli通路可以誘導(dǎo)Ptc的轉(zhuǎn)錄，形成負反饋的調(diào)控環(huán)。當Ptc發(fā)生突變或缺失時、或是Smo突變導(dǎo)致對Ptc的抑制作用不敏感致使基因活化，致使Hh信號通路失控，使Gli持續(xù)激活、啟動靶基因轉(zhuǎn)錄。在正常時，Ptch蛋白抑制跨膜蛋白Smo的活性。Hh結(jié)合Ptch后釋放Smo來阻斷Ptch蛋白的功能，并通過潛伏的Gli家屬轉(zhuǎn)譯因子激活轉(zhuǎn)譯靶分子。

近年來通過對HH信號通路的深入研究,發(fā)現(xiàn)HH信號的異常與人類腫瘤形成有密切的聯(lián)系。在多種腫瘤中均發(fā)現(xiàn)SHH信號通路的異常激活,使用抑制劑阻斷SHH信號通路可抑制腫瘤的生長。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中HH信號通路的異常激活可能導(dǎo)致腦腫瘤形成。HH信號通路在腦腫瘤特別是腦膠質(zhì)瘤的發(fā)生中起重要作用,一些膠質(zhì)瘤和髓母細胞瘤以及相應(yīng)的模型系統(tǒng)的維持和存活需要SHH信號通路信號;SHH信號通路可能參與了膠質(zhì)瘤的啟動,而且通常作用于神經(jīng)前體細胞或有神經(jīng)干細胞特性的細胞。HH信號通常通過GLI-1發(fā)揮作用,GLI-1的表達是細胞對Hh信號傳導(dǎo)發(fā)生反應(yīng)的一個可靠標志,其升高水平可能與腫瘤的級別有關(guān)。HH信號也可通過細胞周期因子、抗凋亡因子BCL2以及調(diào)控或與其他信號通路如Notch通路協(xié)同作用等發(fā)揮調(diào)控作用,影響腫瘤細胞的增殖和存活。

Hh信號通路，基于其以上的特性，近年來也成為了抗癌治療的熱點，主要依然是根據(jù)信號通路特性，利用合適的靶向抑制。按抑制對象的不同可分為Shh抑制劑、Smo抑制劑、乙醇脫氫酶7（Adh7）和Gli轉(zhuǎn)錄抑制劑。其中Smo的抑制劑環(huán)帕明能抑制Smo活性，阻止Hh信號通路激活，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。

除以上膠質(zhì)瘤相關(guān)信號通路外，近年來，隨著在膠質(zhì)瘤組織中發(fā)現(xiàn)了膠質(zhì)瘤干細胞（GSC），WNT、 BMI1、PTEN等信號通路開始活躍在GSC中。腫瘤的發(fā)生、發(fā)展是一個非常復(fù)雜的過程，這一過程中，不止有以上的一種信號通路，也可能是兩個或是多個信號通路共同參與、調(diào)控。惡性膠質(zhì)瘤作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后最差的腫瘤之一，目前的傳統(tǒng)治療方案，效果十分有限，且患者的平均生存期較短。因此，研究其發(fā)病機制，針對特定的信號通路在細胞功能方面的調(diào)控作用及可能機制，尋找新的治療靶點并探索新的治療方法具有重要的理論意義和實用價值。

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