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哺乳動物中存在三個Hedgehog的同源基因：SonicHedgehog(SHH)、Indian Hedgehog(IHH)和Desert Hedgehog(DHH)，分別編碼Shh、Ihh和Dhh蛋白。Hh蛋白家族成員均由兩個結(jié)構(gòu)域組成：氨基端結(jié)構(gòu)域(Hh-N)及羧基端結(jié)構(gòu)域(Hh-C)，其中Hh-N有Hh蛋白的信號活性，而Hh-C則具有自身蛋白水解酶活性及膽固醇轉(zhuǎn)移酶功能。Hh前體蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中通過自身催化分裂成 Hh-N及Hh-C兩部分，其中Hh-C共價結(jié)合膽固醇分子、并將其轉(zhuǎn)移到Hh-N的羧基端，隨后在?；D(zhuǎn)移酶的作用下Hh-N氨基端的半胱氨酸發(fā)生棕櫚 酰化。Hh蛋白只有通過這些翻譯后的修飾過程才能獲得完全功能。 Hh信號傳遞受靶細胞膜上兩種受體Patched(Ptc)和Smoothened(Smo)的控制。受體Ptc由腫瘤抑制基因Patched編碼，是由12個跨膜區(qū)的單一肽鏈構(gòu)成，能與配體直接結(jié)合，對Hh信號起負調(diào)控作用。受體Smo由原癌基因Smothened 編碼，與G蛋白偶聯(lián)受體同源，由7個跨膜區(qū)的單一肽鏈構(gòu)成，N端位于細胞外，C端位于細胞內(nèi)，跨膜區(qū)氨基酸序列高度保守，C 末端的絲氨酸與蘇氨酸殘基為磷酸化部位，蛋白激酶催化時結(jié)合磷酸基團。該蛋白家族成員只有當維持全長時才有轉(zhuǎn)錄啟動子的功能，啟動下游靶基因的轉(zhuǎn)錄；當羧 基端被蛋白酶體水解后，就形成轉(zhuǎn)錄抑制子，抑制下游靶基因的轉(zhuǎn)錄。Smo是Hh信號傳遞所必須的受體。在無Hh、Ptc的情況下，激活Smo可導 致Hh 靶基因的活化；基因Smo突變時，可出現(xiàn)與Hh 基因突變相同的表征。 目前發(fā)現(xiàn)的參與Hh信號轉(zhuǎn)導的核內(nèi)因子包括轉(zhuǎn)錄因子Ci/Gli、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶Fused(Fu)、Fu抑制劑(SuFu)、類運動蛋白 Costal-2(Cos2)、蛋白激酶A(PKA)等。其中Ci/Gli、Fu起正調(diào)控作用，Cos 2、PKA起負調(diào)控作用。Gli蛋白家族成員是較大的多功能的轉(zhuǎn)錄因子，屬于C2 H2型鋅指結(jié)構(gòu)蛋白。 在正常情況下，Ptc抑制Smo蛋白活性，從而抑制下游通路，這時下游的Gli蛋白在蛋白酶體(Proteasome)內(nèi)被截斷，并以羧基端被截斷的形式進入細胞核內(nèi)，抑制下游靶基因的轉(zhuǎn)錄。當Ptc和Hh結(jié)合以后，解除對Smo的抑制作用，促使 Gli蛋白與PKA及一些未知因子與微管形成大分子復合物，使得全長Gli蛋白進入核內(nèi)激活下游靶基因轉(zhuǎn)錄。Hh-Gli通路可以誘導Ptc的轉(zhuǎn)錄，形成 負反饋的調(diào)控環(huán)。當Ptc發(fā)生突變或缺失時、或是Smo突變導致對Ptc的抑制作用不敏感致使基因活化，致使Hh信號通路失控，使Gli持續(xù)激活、啟動靶 基因轉(zhuǎn)錄。在正常時，Ptch蛋白抑制跨膜蛋白Smo的活性。Hh結(jié)合Ptch后釋放Smo來阻斷Ptch蛋白的功能，并通過 潛伏的Gli 家屬轉(zhuǎn)譯因子激活轉(zhuǎn)譯靶分子。 Gli蛋白可以通過與Su(fu)蛋白的抑制物的結(jié)合來調(diào)節(jié)。 |
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