隨著Pathway-2研究結(jié)果的公布，進(jìn)一步證實(shí)，與其他類降壓藥比較，采用螺內(nèi)酯治療難治性高血壓更具有優(yōu)勢(shì)。結(jié)合以往研究的結(jié)果，Pathway-2研究確立了螺內(nèi)酯是治療未控制的難治性高血壓的最恰當(dāng)?shù)牡谒姆N藥物。

本綜述旨在通過所選的研究，加深我們對(duì)醛固酮拮抗劑益處的理解，并為我們?cè)谂R床工作中應(yīng)用醛固酮拮抗劑治療難治性高血壓的提供詳盡信息。另外，還要討論最近一些有關(guān)醛固酮拮抗劑治療肥胖相關(guān)性高血壓，尤其是膳食高鈉攝入方面的研究。

螺內(nèi)酯治療未控制的難治性高血壓的優(yōu)先獲益

對(duì)于用其他降壓藥治療血壓未能控制的患者，加用螺內(nèi)酯后也可以帶來明顯的降壓獲益。

有關(guān)螺內(nèi)酯治療難治性高血壓優(yōu)先獲益，最早的報(bào)道來自O(shè)uza等人在2002年公布的一項(xiàng)法國(guó)研究。

在這項(xiàng)研究中，研究者對(duì)25例至少用了2種或以上降壓藥物但血壓仍未控制的患者，在原治療方案中加用螺內(nèi)酯。

加用螺內(nèi)酯治療后，所有受試者的診室血壓均有改善。診室SBP為120 ~150 mmHg，DBP為80~90 mmHg。平均24 h動(dòng)態(tài)SBP從152±2 mmHg降至128±2 mmHg，DBP從86±2 mmHg降至76±2 mmHg。

此研究的重要性就在于，這可能是最早通過動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)手段證實(shí)螺內(nèi)酯治療難治性高血壓可帶來更多獲益的研究。

低劑量螺內(nèi)酯的廣泛益處

螺內(nèi)酯治療難治性高血壓大體上都很有效，獲益不限于醛固酮水平很高的患者。

Nishizaka等在UAB開展的一項(xiàng)前瞻性、開放標(biāo)簽研究，評(píng)估在多藥（至少3種藥物）治療方案中加用低劑量螺內(nèi)酯的療效。其分析共納入了76例患者，其中41例為非裔美國(guó)人。

螺內(nèi)酯治療使診室SBP和DBP分別平均降低25±20和12±12 mmHg。研究結(jié)束時(shí)，螺內(nèi)酯的平均劑量約為30 mg，這意味著大多數(shù)受試者使用25 mg/d的螺內(nèi)酯可使血壓得到控制。受試者對(duì)螺內(nèi)酯的反應(yīng)無種族差異，因?yàn)榉且崦绹?guó)人和白人受試者平均劑量相同，獲益程度相似。

圖1. 隨訪6周、3個(gè)月和6個(gè)月時(shí)，螺內(nèi)酯降低難治性高血壓受試者的SBP（實(shí)心條圖）和DBP（空白條圖）的幅度（左圖）。

此研究最重要的臨床意義是，證明螺內(nèi)酯治療難治性高血壓患者時(shí)的降壓益處，不限于醛固酮水平升高的患者，醛固酮水平接近正?；蜉^低的患者，由此說明螺內(nèi)酯治療其他類降壓藥無效的患者時(shí)，仍可產(chǎn)生廣泛獲益。

螺內(nèi)酯的長(zhǎng)期益處

無論何種年齡、性別，以及是否合并糖尿病，都能獲得相似的降壓程度。而且，無論同時(shí)合用噻嗪類利尿劑或ACE抑制劑，也不影響螺內(nèi)酯的療效。

盎格魯- 斯堪的那維亞心臟終點(diǎn)試驗(yàn)（An g l o -Scandinavian Cardiac Outcomes Trial，ASCOT）的降壓治療部分是一項(xiàng)大型、前瞻性、比較基于氨氯地平和阿替洛爾的降壓治療方案的終點(diǎn)研究。

按照研究方案，當(dāng)研究藥物未能控制血壓時(shí)，由研究者自行決定使用螺內(nèi)酯。在這種情況下，1,400余名ASCOT研究的受試者加用螺內(nèi)酯（35~50 mg/d）作為第四線藥物治療。螺內(nèi)酯治療中位時(shí)間為1.3年，中位劑量為25 mg。開始和最后使用的平均每日劑量分別為35和41 mg。加用螺內(nèi)酯后，SBP和DBP平均分別降低21.9 mmHg和9.5 mmHg。

總的來說，ASCOT研究進(jìn)一步證實(shí)了低劑量螺內(nèi)酯的降壓獲益，大幅降低未控制的難治性高血壓患者的血壓。很重要的一點(diǎn)是，這種獲益是可持續(xù)的。最后，這種獲益具有普遍性，包括老年人和年輕人、男性和女性，都有相似、持久的降壓效果。

螺內(nèi)酯與ACEI和ARB聯(lián)合方案的比較

螺內(nèi)酯治療難治性高血壓獲益明顯，而簡(jiǎn)單地加用其它任何一種藥物作為第四或第五種降壓藥，都不一定能達(dá)到同等的降壓效果。

上述有關(guān)螺內(nèi)酯治療難治性高血壓降壓益處的評(píng)價(jià)，均來自開放標(biāo)簽、無對(duì)照研究，即無活性藥物做對(duì)照。

Alvarez-Alvarez等的研究，是最早克服這個(gè)缺陷的臨床研究之一，螺內(nèi)酯與活性藥物做對(duì)照，對(duì)照藥物為ACEI與ARB聯(lián)合，雙重阻滯腎素–血管緊張素–醛固酮系統(tǒng)（RAAS）。研究為開放、前瞻性、交叉設(shè)計(jì)，以評(píng)價(jià)螺內(nèi)酯與ACEI和ARB聯(lián)合治療方案的療效。

總體上，在降低診室及動(dòng)態(tài)血壓方面，螺內(nèi)酯優(yōu)于雙重RAAS阻滯劑。特別是在12周隨訪時(shí)，聯(lián)合使用ACEI和ARB使診室SBP降低12.9±19.2 mmHg，而診室DBP無改變。相比之下，在第12周隨訪時(shí)，加用的螺內(nèi)酯使診室血壓降幅驚人，降幅達(dá)到32.2±20.6/10.9±11.6 mmHg。動(dòng)態(tài)血壓的降幅螺內(nèi)酯同樣優(yōu)勢(shì)明顯。

Alvarez-Alvarez等人的研究首次證明螺內(nèi)酯明確優(yōu)于其他治療方案（ACEI和ARB聯(lián)合治療方案），因此，可作為第四或第五種降壓藥物。

螺內(nèi)酯與安慰劑的隨機(jī)對(duì)照研究

低劑量的螺內(nèi)酯治療未控制的難治性高血壓具有獨(dú)立的降壓益處。

加用螺內(nèi)酯治療難治性高血壓患者（ASPIRANT）試驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、單中心、安慰劑平行對(duì)照研究，以評(píng)價(jià)低劑量螺內(nèi)酯（25 mg/d）對(duì)難治性高血壓患者的療效。主要終點(diǎn)是治療8周后，日間動(dòng)態(tài)血壓的變化。

APSPIRANT試驗(yàn)的重要性在于，它采用雙盲、隨機(jī)的設(shè)計(jì)，通過動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)證實(shí)了低劑量的螺內(nèi)酯治療未控制的難治性高血壓具有獨(dú)立的降壓益處。它還量化了螺內(nèi)酯降壓益處的程度，日間動(dòng)態(tài)血壓平均約降10/3 mmHg。

與其他種類降壓藥比較確認(rèn)螺內(nèi)酯作為第四種降壓藥的證據(jù)

隨著Pathway-2研究的公布，螺內(nèi)酯已明確成為治療難治性高血壓最有效的第四種藥物。

越來越多的研究數(shù)據(jù)表明，螺內(nèi)酯在克服降壓治療抵抗方面優(yōu)勢(shì)明顯，但這些研究大部分都缺乏嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)性，多數(shù)降壓獲益的評(píng)價(jià)都為單中心、開放和/或非對(duì)照研究。

由英國(guó)高血壓學(xué)會(huì)發(fā)起的Pathway-2研究克服了這些局限性；這是一項(xiàng)大規(guī)模、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的交叉研究，血壓仍未控制的受試者在3種標(biāo)準(zhǔn)降壓藥治療方案（包括ACEI或ARB、鈣通道阻滯劑和利尿劑）的基礎(chǔ)上，加用螺內(nèi)酯、多沙唑嗪和比索洛爾的療效。

研究結(jié)束時(shí)，各組患者數(shù)：螺內(nèi)酯285例，多沙唑嗪282例，比索洛爾285例，安慰劑274例；共有230例患者完成了全部4個(gè)治療周期。螺內(nèi)酯遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于安慰劑和其他2種活性藥物。螺內(nèi)酯組家庭SBP較安慰劑組平均降低8.70 mmHg；較比索洛爾降低4.48 mmHg；較多沙唑嗪降低4.03 mmHg。總體上，有56%的患者將其家庭SBP控制到<135 mmHg，控制率優(yōu)于比索洛爾（44%）和多沙唑嗪（42%）。

隨著Pathway-2研究的公布，螺內(nèi)酯已明確成為治療難治性高血壓最有效的第四種藥物。這種獲益是在標(biāo)準(zhǔn)的ACE抑制劑或ARB、鈣通道阻滯劑和利尿劑3藥治療方案的基礎(chǔ)上產(chǎn)生的。

Pathway-2研究的另一個(gè)亮點(diǎn)是，明確顯示螺內(nèi)酯增加至50 mg/d可產(chǎn)生更大的獲益。此外，Pathway-2研究的結(jié)果還強(qiáng)調(diào)了醛固酮拮抗劑對(duì)腎素活性受到抑制的患者可產(chǎn)生更顯著的獲益，這種獲益與廣泛促成降壓治療抵抗的醛固酮過多相關(guān)。

中心性肥胖是醛固酮增多癥的一個(gè)病因？

醛固酮增多是肥胖相關(guān)性高血壓的一種重要的介導(dǎo)因子。

最近，Dudenbostel等人根據(jù)對(duì)2,000多例難治性高血壓患者的分析，報(bào)道血漿醛固酮及24 h尿醛固酮均與BMI增加呈正相關(guān)（如圖2）。

Dudenbostel等人的發(fā)現(xiàn)，提示難治性高血壓患者中常見醛固酮增多癥，這也許可歸因于（至少部分歸因于）肥胖的增加，尤其是中心性肥胖的增加。果真如此，則醛固酮增多是肥胖相關(guān)性高血壓的一種重要的介導(dǎo)因子，由此，首選醛固酮拮抗劑的可能性增加，而且，不僅應(yīng)首選其治療難治性高血壓，還應(yīng)更廣泛地用于治療肥胖相關(guān)性高血壓。

螺內(nèi)酯是膳食鈉攝入過多的首選治療？

無論醛固酮水平高低，膳食鈉攝入量與螺內(nèi)酯降壓之間的這種正相關(guān)關(guān)系都存在。

Ghazi等人報(bào)告了一項(xiàng)令人關(guān)注的結(jié)果，即螺內(nèi)酯具有增強(qiáng)膳食高鈉攝入患者的降壓療效的作用。這項(xiàng)回顧性分析評(píng)價(jià)了加用螺內(nèi)酯治療未控制的難治性高血壓時(shí)的血壓反應(yīng)。在加用螺內(nèi)酯之前，所有受試者均在各自的正常飲食期間，進(jìn)行24 h尿液分析，以作為常規(guī)臨床評(píng)估的一部分。納入分析的79例患者，約一半為女性，一半為非裔美國(guó)人。重要的是，這些患者大多肥胖，BMI >30 kg/m2者占76%。

在現(xiàn)有治療基礎(chǔ)上加用螺內(nèi)酯12.5~25 mg/d，根據(jù)24 h尿鈉排泄（>200 meq/d）定為高鈉攝入者，其相關(guān)降壓幅度更大。尤其，高鈉膳食患者應(yīng)用螺內(nèi)酯后，血壓降幅大，約為12 mmHg，總體上，高鈉攝入患者SBP對(duì)螺內(nèi)酯的反應(yīng)更好（>10 mmHg）。

無論醛固酮水平高低，膳食鈉攝入量與螺內(nèi)酯降壓之間的這種正相關(guān)關(guān)系都存在，提示在高鈉飲食的人群，至少是超重和肥胖患者隊(duì)列中，螺內(nèi)酯的利尿鈉起主要作用。

總結(jié)一系列研究表明，PA是難治性高血壓的一種常見病因。相關(guān)研究進(jìn)一步提示，較輕程度的醛固酮增多癥臨床更為常見，由此促使降壓治療抵抗。根據(jù)這些文獻(xiàn)，醛固酮拮抗劑治療難治性高血壓，較其他類的降壓藥能更多獲益就不足為奇了。隨著Pathway-2研究結(jié)果的公布，對(duì)于未控制的高血壓的治療，已確立螺內(nèi)酯為ACE抑制劑或ARB、氨氯地平和長(zhǎng)效噻嗪類利尿劑三聯(lián)治療基礎(chǔ)上最有效的第四種藥物。Pathway-2及早期研究的結(jié)果一致表明，螺內(nèi)酯治療難治性高血壓的有效劑量范圍為12.5~50 mg/d。

近期的一些研究結(jié)果提示，除了難治性高血壓外，肥胖相關(guān)性高血壓，尤其是高鈉膳食者應(yīng)用醛固酮拮抗劑治療，能優(yōu)先獲益。

綜合來看，近期的這些研究結(jié)果提示，難治性高血壓、醛固酮過多和膳食高鈉攝入均可能與超重或肥胖有關(guān)，因此，使用螺內(nèi)酯（尤其是與氯噻酮等長(zhǎng)效噻嗪類利尿劑聯(lián)合）可能對(duì)治療肥胖相關(guān)高血壓獲益更明顯。