大家好,今天推薦一篇發(fā)表在Cell Chemical Biology上的文章，文章的題目是：Imidazole Ketone Erastin Induces Ferroptosis and Slows Tumor Growth in a Mouse Lymphoma Model 本文的通訊作者是來(lái)自哥倫比亞大學(xué)的教授Brent R. Stockwell。他們組的研究方向是誘導(dǎo)鐵死亡的分子開(kāi)發(fā)及其分子機(jī)制與疾病關(guān)系的研究。

       鐵死亡是一種鐵依賴的由于脂質(zhì)過(guò)氧化物堆積導(dǎo)致的細(xì)胞死亡現(xiàn)象。其中胱氨酸/谷氨酸的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)System Xc-在其中發(fā)揮的重要的作用。System Xc-被抑制將會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)半胱氨酸的缺乏，從而導(dǎo)致因下游的GSH缺乏造成的GPX4的失活。目前可以抑制System Xc-的分子有柳氮磺胺吡啶，谷氨酸，索拉菲尼以及Erastin。但是這些分子有一個(gè)共同的缺點(diǎn)是在體內(nèi)沒(méi)有足夠的效用，敏感性以及代謝能力。2015年Brent R. Stockwell課題組通過(guò)對(duì)Erastin類似物的篩選找到了一種在納摩爾級(jí)別可以起作用，有高代謝能力并且在水環(huán)境的溶解度較高的Erastin類似物 IKE(imidazole ketone erastin)。而本文的亮點(diǎn)則是將鐵死亡與癌癥的治療聯(lián)系起來(lái)。

      擴(kuò)散性的大B淋巴細(xì)胞瘤（DLBCL）是一種惡性的腫瘤，這種腫瘤細(xì)胞因?yàn)槿狈νㄟ^(guò)轉(zhuǎn)硫作用產(chǎn)生半胱氨酸所以對(duì)于System Xc-十分敏感。該疾病屬于異質(zhì)類癌癥，百分之三十至四十的病人無(wú)藥可治，所以通過(guò)結(jié)合這類癌癥的特點(diǎn)進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)可以成為治療該類疾病的重要手段。因?yàn)镮KE具有代謝能力強(qiáng)，水環(huán)境溶解度高，低濃度可以抑制System Xc-的特點(diǎn)。作者預(yù)想IKE可以用于治療這一類得癌癥。

       通過(guò)初步的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，IKE導(dǎo)致BJeLR死亡的IC50值僅為3nM，相比于Erastin的625nM相比低了很多。同時(shí)作者還通過(guò)檢測(cè)細(xì)胞內(nèi)GSH，脂質(zhì)過(guò)氧化物的堆積以及鐵死亡的Biomarker SLC7A11 CHAC1和PTGS2蛋白的表達(dá)判斷，IKE可以有效的導(dǎo)致鐵死亡的發(fā)生。

      為了進(jìn)一步的檢測(cè)IKE的生物學(xué)功能，作者用UPLC-MS檢測(cè)細(xì)胞的脂質(zhì)組的變化。實(shí)驗(yàn)對(duì)比了正常細(xì)胞，加入IKE的細(xì)胞以及加入IKE后加入鐵死亡抑制劑細(xì)胞的脂質(zhì)組的變化。實(shí)驗(yàn)在體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了37種脂質(zhì)，在體外發(fā)現(xiàn)了62種脂質(zhì)的變化。這些脂質(zhì)包括了磷脂，三酰甘油酯，二酰甘油酯，單酰甘油酯以及一些游離的脂肪酸。而對(duì)調(diào)控這些脂質(zhì)代謝的酶也進(jìn)行了轉(zhuǎn)錄組水平的檢測(cè)。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)包括乙酰輔酶A羧化酶（ACC1），三酰甘油酯酶（ATGL）以及之前的報(bào)道中發(fā)現(xiàn)的ALOX12和ALOX15等一些列的脂肪代謝酶的水平都發(fā)生了很大的變化。

       為了檢測(cè)在DLBCL癌癥細(xì)胞中IKE的作用，實(shí)驗(yàn)通過(guò)構(gòu)建了DLBCL的淋巴瘤移植的小鼠模型。并且將IKE小分子用納米分子聚乙烯-乙二醇包裹起來(lái)，這種方法可以有效的降低本身藥物的毒性，并且使其可以更好的與靶標(biāo)蛋白結(jié)合。通過(guò)對(duì)小鼠進(jìn)行IKE處理，或者進(jìn)一步加入鐵死亡抑制劑后檢測(cè)了細(xì)胞的脂質(zhì)組變化以及調(diào)控脂質(zhì)代謝的酶的變化，發(fā)現(xiàn)情況與在細(xì)胞中檢驗(yàn)的類似。

       實(shí)驗(yàn)最后檢測(cè)了IKE分子對(duì)小鼠癌癥發(fā)展進(jìn)程的影響。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在IKE存在的小鼠體內(nèi)，腫瘤的大小隨著藥物的濃度增加而減少，小鼠的體重也逐漸恢復(fù)正常。這說(shuō)明IKE的加入可以有效的殺死癌細(xì)胞。

       本篇文章研究了IKE在鐵死亡發(fā)揮的作用，并將納米材料技術(shù)與藥物治療相結(jié)合，通過(guò)利用DLBCL腫瘤的特征，成功的發(fā)現(xiàn)了IKE藥物通過(guò)使細(xì)胞發(fā)生鐵死亡從而起到治療癌癥的作用，為臨床治療癌癥提供了思路。