器官移植是許多終末期疾病患者的首選治療方法，但根據(jù)現(xiàn)行標準可接受的供體器官非常有限?？s小日益擴大的供需差距的方法主要集中在如何提高活體捐獻者和已故捐獻者的捐獻率。由于被認為質量次優(yōu)，大量已故捐獻者的供腎及其他實體器官被白白丟棄了。由于捐獻者年齡較大、丙肝病毒感染或心臟原因死亡等供體因素，目前此類器官基本都未被使用。這些器官如果能夠充分利用起來，無疑能夠大大緩解供需差距。目前出現(xiàn)了一些新開發(fā)的方法和療法，之前被認為不可用的已故供體器官也有機會被成功移植了。

2017年，我國實施器官移植手術超過16000例，其中，86%的器官來源于已故捐獻者，14%來源于親屬間活體捐獻，手術量居世界第二。同年，美國超過34700名患者接受了實體器官移植，其中57%接受腎移植，16.7%的供體器官來自活體捐獻者。而目前等待器官移植的患者數(shù)量要大得多：中國每年有30萬人在生死邊緣苦苦等待器官移植；截至2018年4月，美國的所有器官需求為125542例，腎臟為102918例。

并非所有在等候名單上的患者都被認為是“活躍的”，這個詞只用于那些已準備好接受移植的患者。在等候名單上但被認為“不活躍”的患者是那些暫時生病、未入院或尚需進一步診斷研究的患者。當有器官可用時，只有活躍狀態(tài)的患者才會被考慮。只有26%的患者被列為胰腺移植的活躍狀態(tài)，其它器官的比例更高：胰腎聯(lián)合移植為51%、腎移植為63%、心臟移植為77%、肝移植為79%、肺移植為84%（數(shù)據(jù)來自器官采購和移植網(wǎng))。

自1998年以來，等候名單上的患者數(shù)量增加了一倍多，但移植供應僅增加了約30%。事實上，20%到40%等待腎、肺、心臟或肝臟移植的患者都在被加入等候名單后3年內已從名單中刪除了，或者說死了。器官移植對于需要心臟、肺或肝的患者來說意味著生命的延續(xù)，因為這些器官的移植沒有可行的替代方案，而成功的腎移植除了延長生命，還意味著生活質量的提升（即使患者還可以選擇透析）。

隨著年齡的增長，許多器官會逐漸降低功能，對損傷的敏感性會增加，修復能力會降低（見圖2）。腎臟功能也難免會下降，如果同時伴有其它條件，下降速度會更快。腎小球超濾和未受影響腎單位的肥大只能提供部分代償，因此，年齡偏大器官的移植會出現(xiàn)一些問題并不奇怪，包括更頻繁的急性排異反應，尤其是對年輕受者。同時有人發(fā)現(xiàn)，如果器官受者也是老年人，急性排異的頻率會降低。這一發(fā)現(xiàn)的解釋可能是：年齡偏大的器官從輔助性T細胞中誘發(fā)更強有力的細胞因子反應，從而導致白介素-17 A驅動的免疫反應，而老年受者體內的免疫反應沒有年輕受者那么活躍。

年齡增長導致衰老細胞的積累，從而引發(fā)低度非感染性炎癥。衰老細胞的積累是因為它們對細胞凋亡有抵抗力，并產(chǎn)生促炎細胞因子，這會損害器官的功能。此外，少量衰老細胞的實驗性移植曾在原本健康的宿主中誘發(fā)炎癥。最近的實驗性研究使用了能減輕衰老細胞負擔或影響其生存能力的抗衰老藥物，從而恢復了腎功能并減輕了炎癥性疾病。因此，在移植老年供體器官時，從器官中清除衰老細胞可能具有臨床價值。

1990年，美國僅有1.9％的已故捐獻者腎臟來自65歲以上的捐獻者，14.3％來自50歲以上的捐獻者。到2017年，超過四分之一的已故腎臟捐獻者年齡超過50歲，4.9%超過65歲。相比之下，在已故捐獻者比例最高的國家西班牙（每100萬人口中有40名捐獻者），超過半數(shù)的已故捐獻者年齡超過60歲。2015年，西班牙30%的已故捐獻者年齡超過70歲，約8%的捐獻者年齡超過80歲。

1968年，死亡被定義為不可逆的昏迷或“腦死”，這導致了已故供體器官的廣泛使用。在此之前，心臟驟停后的捐獻者器官是已故捐獻者器官移植的唯一來源。然而，由于捐獻者的日益短缺和目前出于臨終關懷在倫理上的考慮，心臟死亡器官的使用大幅增加，從2000年的118例移植到2017年的1883例。精選的心臟死亡器官可產(chǎn)生類似于腦死供體器官使用的結果。在過去十年間（2008-2017年），來自美國已故捐獻者的所有腎臟中，超過15%來自心臟驟停后死亡的捐獻者，盡管肝、肺和胰腺移植的比率較低（分別為6.8%、2.9%和3.5%）。心臟死亡供體的腎和肝使用量在過去十年增加了一倍，肺的使用量增加了7倍。甚至心臟死亡供體的心臟也被成功移植了。新的器官保存方法是取得這些增長的關鍵。心臟死亡供體器官的使用存在顯著的區(qū)域差異。雖然這些捐獻者在某些地區(qū)占到所有已故捐獻者的30%以上，但在其它地區(qū)所占比例仍非常低，這表明心臟死亡供體器官還有在更大范圍推行的潛力。

心臟死亡供體器官的年齡限制與腦死亡供體器官的年齡限制不同。許多醫(yī)院避免使用心臟死亡時年齡在65歲以上的捐獻者的器官，因為與高齡相關的共存條件被認為是造成終末器官損害的原因。在一項比較心臟死亡和腦死亡老年供體腎移植的研究中，兩組受者的移植物存活率相似，但移植兩年后心臟死亡供體腎移植受者的腎功能看上去比較差（腎小球濾過率中值估計為每分鐘33ml/1.73 m2體表面積，而腦死亡供體腎移植受者為每分鐘47ml/1.73 m2體表面積；P = 0.007）。如果冷缺血時間短或采用新的保存方法，老年心臟死亡供體器官的使用結果可能會得到改善。此外，如果指定的免疫抑制療法涉及減少使用鈣調磷酸酶抑制劑（具有腎毒性），則此類腎臟受者的結果可能會得到改善，但要注意的是：替代性的免疫抑制劑，如雷帕霉素（mTOR）抑制劑的哺乳動物靶點和T細胞共刺激受體阻滯劑具有其他的重要副作用。長時間的熱缺血（器官未冷卻，但缺乏氧合血液）對于心臟死亡供體器官是不可避免的，在接受這些器官時應考慮這一因素。例如，心臟死亡供肝易受缺血性膽道病變的影響，移植后出現(xiàn)非吻合性膽道狹窄，這是由缺血損傷的直接后果或膽道上皮再生受損引起的。這種狹窄在心臟死亡供肝中的發(fā)生率大約是腦死供肝的5倍，并且常需多次內窺鏡干預，甚至需要再次移植。新的保存方法，包括常溫機械灌注保存，可能有助于預防缺血性膽道損傷（見表1）。

一般來說，醫(yī)生會避免使用有已知傳染性感染的捐獻者的器官。接受過靜脈注射藥物等高風險活動的已故捐獻者的器官會增加攜帶某些感染的風險。即使這些供體的人類免疫缺陷病毒（HIV）、乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）的血清學檢測都呈陰性，他們的器官也不會被常規(guī)用于移植。即使血清學檢測呈陰性，來自高風險供體的器官還是可能會攜帶傳染性疾病。隨著更快速、更準確的檢測手段的引入，現(xiàn)在可以對來自高風險捐獻者的器官進行快速感染篩查，疾病傳播的風險比以前要小得多。隨著實時核酸檢測越來越普及，篩查中錯過早期病毒感染的時間長度會大大減少，以前是幾個月，現(xiàn)在只有大約1周。如果供體雖有高風險行為但核酸檢測結果為陰性，其病毒傳播風險對HCV來說低于每1000名供體1例，對HIV來說低于每10000名1例。

盡管不是所有潛在可接受的器官都用于移植，但來自有感染風險的捐獻者的器官的使用已經(jīng)顯著增加了。因為這些器官捐獻者通常更為年輕，共存條件更少，因此這些器官的使用似乎更為重要。此外，有感染風險的腎臟移植結果非常好，與因感染風險而未進行移植的患者相比，死亡風險降低了48％。有感染風險的腎臟質量也很不錯，只有少數(shù)（30％）拒絕感染風險腎臟的患者在后期接受了無感染風險的、質量更好的腎臟。

使用已知感染風險的器官也是有實際意義的。例如，HCV或HIV感染患者接受來自感染同樣病毒的患者的器官。考慮到HCV陽性的腎移植受者有很多，將HCV陽性的腎用于無硬化的HCV陽性受者具有很強的可行性。到目前為止，美國已從HCV陽性供體中獲得7379個器官（腎臟、肝臟、心臟、胰腺、肺和腸），其中5745個為腎臟。大量的HCV陽性供體能讓HCV陽性受體相對更快地獲得腎臟。一旦他們接受了移植，感染了丙型肝炎病毒的病人可以接受新的抗丙型肝炎藥物的高效治療。此外，一些病例報告和兩項試驗研究檢查了HCV陰性受體接受HCV陽性供體腎臟移植的結果，這些受體隨后接受了抗HCV治療。結果顯示受者早期同種異體移植成功，而且HCV病毒也被去除。

由于透析難以推廣，南非采取了創(chuàng)新性做法，將艾滋病毒陽性捐獻者腎臟成功移植給了艾滋病毒陽性的受者。美國移植界也進行了大量游說，導致《艾滋病病毒器官政策公平法》（HOPE）的成功實施，允許將艾滋病毒陽性捐獻者的器官用于艾滋病毒陽性的受者。值得注意的是：一些潛在的捐獻者可能患有艾滋病相關性腎病，這種腎臟是不能使用的。

為已故捐獻者的腎臟選擇最佳受者至關重要。2014年實施的新的美國腎臟分配系統(tǒng)通過將患者年齡和器官壽命配對，擴大了已故捐獻者腎臟的使用標準。在這個分配系統(tǒng)中，老年人的器官更可能用于老年受者。然而，器官報廢率仍然很高。一般來說，年齡較大的潛在受者、長期在等候名單上的患者以及糖尿病患者都被認為是適合使用次優(yōu)腎臟的患者。擴大已故捐獻者腎臟的移植標準，能夠增加患者在等候名單上并處于活動狀態(tài)開始后一年內獲得移植功能正常的腎臟并存活的可能性，而按照標準規(guī)范，需要等待3年以上才能獲得可接受的腎臟。這些數(shù)據(jù)都支持這樣一個概念：使用老年供體器官對老年受者有益。

此外，老年受者更容易出現(xiàn)共存條件，最終會妨礙移植，或者說他們可能無法在標準等待時間內存活。因此，這樣的患者將受益于接受更老齡的腎，而不是等待更年輕的腎。為了促進老年器官的使用，歐洲器官移植組織（Eurotransplant）于1999年實施了Eurotransplant Senior Program，將65歲以上捐獻者的腎臟與同一年齡組受者相匹配。在該計劃建立五年后，老年腎臟的使用增加了一倍，等待時間減少了一年多。該方法還可以縮短冷缺血時間（<12小時），減少移植功能延遲。此外，老年患者和某些其他受者還受益于雙腎移植（兩個次優(yōu)腎同時移植）。盡管標準還需要更好的定義，但雙腎移植也提供了一種使用器官的方法，否則這些器官將被丟棄。

美國和許多其他國家的器官移植受移植計劃質量評估的監(jiān)管，主要是基于對患者和移植存活率的風險因素調整分析。在美國，如器官共享聯(lián)合網(wǎng)絡（United Network for Organ Sharing）這類的監(jiān)督機構已經(jīng)啟動了一些項目，鼓勵謹慎使用現(xiàn)有腎臟，包括那些被認為次優(yōu)的腎臟。這一趨勢很重要，因為移植中心可能會因為擔心結果不達標產(chǎn)生的監(jiān)管后果而避免使用次優(yōu)器官。

在美國，如供體年齡、身高、體重、種族、高血壓、糖尿病和丙型肝炎的狀況、死亡原因、終末期血清肌酐水平和心臟死亡器官捐獻狀況等一大批風險因素最近都被納入了腎臟供體的風險分析，這為器官捐獻者的選擇提供更詳細的參考標準。根據(jù)新標準，對預期結果的評估可基于對前一年移植結果的分析，結果可映射到供體腎臟存活指數(shù)（KDPI）的累積分數(shù)。例如，KDPI評分為85%的腎臟，其移植失敗的風險高于85%的已故捐獻者的腎移植。當前KDPI中包含的許多變量使得移植失敗的相對風險解釋起來非常復雜，而且最重要的是，相對風險與絕對風險還不相同。KDPI評分超過85％的腎臟被丟棄的頻率高于KDPI評分較低的腎臟。例如，在2017年，該類別3537個腎臟中有1652個雖被獲取但未用于移植。

初步數(shù)據(jù)分析表明，新分配系統(tǒng)的實施導致移植受者的數(shù)量增加，這些受者的群體反應性抗體水平在99%到100%之間，或者已經(jīng)透析了10年或更長時間。不過，冷缺血的時間增加了，移植功能延遲也增加了。盡管邊緣供腎的結果令人鼓舞，但近年來使用KDPI評分高于85%的腎臟的情況有所下降。器官質量的特殊性、長時間的冷缺血、缺乏可靠的結果預測標記物以及受體特征可能都起了一定的作用。最近對新分配系統(tǒng)的一項研究預測，到2020年，已故捐獻者的增長率為每年0.5％，其中心臟死亡捐獻者和年齡較大（50-75歲）腦死亡捐獻者的未實現(xiàn)潛力最大（70％）。政策、監(jiān)管和實踐方面需要鼓勵從現(xiàn)有捐獻者獲取器官，以增加移植器官數(shù)量。

在一些重要的機會窗口進行干預，可提高器官質量。這包括腦死亡供體的血流動力學穩(wěn)定、旨在改善和評估器官質量的優(yōu)化保存技術、器官分配的改善以及移植受者的治療。以提高器官質量為目標的供體處理，可在確定腦死亡或獲得捐獻器官后開始。在已故供體中，有標準的臨床指南可以維持心血管和血流動力學的穩(wěn)定，并解決與垂體功能障礙相關的代謝和激素失衡問題。治療建議的目標是平均血壓為70mmHg或更高、“保護性”肺通氣、正常血容量和避免高鈉血癥。盡管目前尚未確定激素替代的最佳方法，但糖皮質激素、甲狀腺激素、血管加壓素（用于與腦死亡相關的尿崩癥）和胰島素是常用的。除這些標準外，還有大量關于移植前在供體或器官中使用免疫抑制劑、抗氧化劑和其他干預措施的臨床前數(shù)據(jù)。盡管許多臨床前研究結果尚未得到充分的臨床應用，但新的發(fā)現(xiàn)和改善移植用次優(yōu)器官的迫切需要激發(fā)了研究人員對這一領域的濃厚興趣。其中一個很有前景的發(fā)現(xiàn)是：與正常體溫相比，宣布腦死亡后器官供體的輕度低溫可降低移植功能延遲的發(fā)生率。

保存和運輸也是提高捐獻器官質量的一個重要方法。就在幾年前，在常溫下的能量消耗可能損害器官質量的前提下，低溫靜態(tài)器官保存仍然是標準方法。一項前瞻性臨床試驗將同一供體的兩個腎臟分別用常溫機械灌注*和低溫冷藏進行保存，結果表明機械灌注能帶來移植功能延遲降低、即時功能改善以及移植1年后存活率的輕微改善。機械灌注改善結果的機制目前尚不完全清楚，但可能與使用脈沖灌注保護器官中的血管內皮有關。

常溫體外肺保存也取得了良好的效果。該法能夠成功使用邊緣供肺，并能在移植前對器官質量進行評估。一項隨機臨床試驗表明，常溫體外肺灌注可安全延長肺的總保存時間，而且是識別和排除功能受損肺的重要評估工具。便攜式常溫灌注裝置可減少缺血損傷，改善對次優(yōu)供肺的評估，因此可增加此類器官的使用。最近，腎臟、肝臟甚至心臟死亡捐獻者的心臟移植的臨床成功也表明了常溫保存的可行性。

移植過程本身和移植手術后階段也是追加治療的機會。許多關鍵的病理生理過程都發(fā)生在缺血和再灌注后，包括炎癥、細胞凋亡、表觀遺傳變化和氧化應激。CD4 T細胞、樹突狀細胞和中性粒細胞是早期損傷反應的免疫細胞介質，因此是干預的目標。介導早期組織損傷的可溶性因子包括白介素-1、腫瘤壞死因子和許多其他分子。這一領域的臨床試驗因以下原因受到限制：數(shù)量少、涉及終點設計的問題（如各中心的透析指南），以及復雜臨床環(huán)境和最初證明藥物有效的臨床前模型之間的差異。隨著干細胞、抗炎性T細胞、如navitoclax、達沙替尼和槲皮素等抗衰老藥物以及增強再生的藥物的使用，人們越來越關注器官的加速修復。干細胞或其產(chǎn)品療法已被證明能改善實驗性缺血-再灌注損傷，但是這種效果在人類仍未得到證實?？寡譚細胞，包括調節(jié)性T細胞（CD4 CD25 ）和雙陰性T細胞（CD3 CD4-CD8-），可在缺血再灌注損傷后被激活或輸注，在刺激再生過程的同時抑制有害炎癥。近年來，人類腫瘤免疫療法也取得了巨大的突破，使免疫細胞療法在臨床上更加可行。創(chuàng)新的基因編輯技術，如革命性的CRISPR/Cas9和一些生物工程工具，如“器官芯片”和三維器官打印，也正在積極應用于加速損傷后的組織修復。

為了增進已故捐獻者器官數(shù)量和質量，美國國家科學院最近發(fā)布了一份報告，為開展器官捐獻干預研究提供建議。該報告強調了一種道德水準較高的方式，即在保持公眾對器官捐獻和移植的信任的同時，確保對已故捐獻者及其家人的尊重，并且為潛在的移植受者提供信息。

移植供需之間越來越大的差距，要求使用以往認為不適合移植的器官。通過改進評估、保存和修復次優(yōu)器官的方法，有可能縮小供需之間的差距。對次優(yōu)器官可接受風險的評估，以及患者能夠理解的風險-收益分析將是非常重要的。此外，監(jiān)管機構需要承認接受使用次優(yōu)器官的后果。對于許多等待器官移植的患者來說，提高已故捐獻者器官的數(shù)量和質量是他們生命得到延續(xù)的最后一線希望。

*注：常溫機械灌注：

相比靜態(tài)冷藏法，常溫機械灌注的優(yōu)勢在于：降低冷缺血及其所帶來的負面影響；增加了器官的代謝活性；為移植前腎臟的評估以及修復提供可能。常溫機械灌注液需要充足的氧載體，以對整個器官輸送氧氣和調節(jié)生理滲透壓。目前通常主要采用的是人血制品和新鮮冷凍血漿作為灌注液。由于人類血液制品保存時間短，而且需要匹配血型，使用人類血液制品是比較昂貴的，而且運輸也很復雜。血液制品還有稀缺性，以及傳播血液傳染病的風險。

因此，研究人員把目光轉向了血紅蛋白供氧劑?？蒲腥藛T的研究證實：使用血紅蛋白供氧劑代替紅細胞，其血管血流參數(shù)和病理檢查結果效果相當，至少能和紅細胞具有相同的有效性。研究結果還表明：基于血紅蛋白供氧劑的灌注液甚至可能更優(yōu)越，比如肝臟ATP含量恢復更佳、膽汁生成、葡萄糖和乳酸代謝的改善以及較低的損傷標志物（ALT）。

血紅蛋白供氧劑由原美國Biopure公司研發(fā)，是同類產(chǎn)品中全球唯一曾獲得臨床上市許可的。潤方（北京）生物科技有限公司目前已引進并優(yōu)先發(fā)展該項技術，有望于未來幾年開始作為灌注液用于國內供體器官的機械灌注。

詳情請見：

《常溫機械灌注：30年來供肝保存的最大突破》http://www./news/detail/id/25410.html

《采用紅細胞代用品的供肝常溫機械灌注》http://www./news/detail/id/25413.html