作者：陳昊 唐兆慶 劉鳳林

文章來(lái)源：中華胃腸外科雜志,2019,22（1）

腫瘤的準(zhǔn)確分期是判斷預(yù)后和指導(dǎo)治療的重要依據(jù)。隨著胃癌分子生物學(xué)研究的進(jìn)展，胃癌分子分型為早期診斷、療效預(yù)測(cè)和個(gè)體化治療方案的篩選提供了理論和實(shí)踐基礎(chǔ)，但其在臨床中的應(yīng)用還很有限。國(guó)際抗癌聯(lián)盟（Union for International Cancer Control，UICC）及美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)（American Joint Committee on Cancer，AJCC）于2016年提出第8版胃癌TNM分期系統(tǒng)。新版病理學(xué)TNM分期不僅將N3期的兩個(gè)亞組N3a期和N3b期作為獨(dú)立組分別參與分期，且根據(jù)全球15個(gè)國(guó)家、59個(gè)中心、共計(jì)2萬(wàn)5千多例胃癌的大數(shù)據(jù)分析結(jié)果對(duì)部分亞組的分期定義也進(jìn)行了一定范圍的變更。

除腫瘤浸潤(rùn)深度，陽(yáng)性淋巴結(jié)數(shù)目和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況外，新版分期還推薦將對(duì)癌結(jié)節(jié)（tumor deposit，TD）、脈管侵犯、神經(jīng)侵犯等傳統(tǒng)組織病理學(xué)特征，微衛(wèi)星不穩(wěn)定性、人表皮生長(zhǎng)因子受體（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）狀態(tài)等分子病理學(xué)特征作為疾病登記變量（registry data collection variables）進(jìn)行記錄。但這些疾病登記變量對(duì)腫瘤分期的影響以及如何具體實(shí)際指導(dǎo)臨床工作，新版分期系統(tǒng)并未給出答案。

癌結(jié)節(jié)作為一個(gè)經(jīng)典的組織病理學(xué)特征，最早于1935年由Gabirel等在直腸癌中發(fā)現(xiàn)并報(bào)道，結(jié)直腸癌中癌結(jié)節(jié)的作用及意義討論較多，已有廣泛認(rèn)識(shí)。近年來(lái)癌結(jié)節(jié)在胃癌中的作用逐漸被重視，但其名稱、定義以及對(duì)分期的影響等都還存在不少爭(zhēng)議，因此，本文就其研究歷史和進(jìn)展作一綜述。

一、癌結(jié)節(jié)的定義和命名

2017年AJCC胃癌TNM分期中的'區(qū)域淋巴結(jié)'部分首次加入了對(duì)癌結(jié)節(jié)的描述，將其定義為'在胃周淋巴結(jié)引流區(qū)域內(nèi)，與胃周脂肪組織相鄰，獨(dú)立存在的腫瘤結(jié)節(jié)，并且無(wú)可識(shí)別的淋巴結(jié)、淋巴管、神經(jīng)或血管的結(jié)構(gòu)'，同時(shí)強(qiáng)調(diào)'癌結(jié)節(jié)的外形、結(jié)構(gòu)和大小并非其診斷必須要點(diǎn)'。2017年UICC指南的定義與其基本一致。在日本胃癌協(xié)會(huì)于2011年發(fā)布的第3版英文版日本胃癌處理規(guī)約中，胃周引流區(qū)域內(nèi)無(wú)淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)的腫瘤結(jié)節(jié)，被定義為淋巴結(jié)外軟組織轉(zhuǎn)移（extranodal metastasis，EM）；也就是通常說(shuō)的癌結(jié)節(jié)。因此，一些中心也使用'extranodal metastasis'作為癌結(jié)節(jié)的英文名稱。但在結(jié)直腸癌癌結(jié)節(jié)相關(guān)文獻(xiàn)中，國(guó)內(nèi)外學(xué)者大多使用'tumor deposit'這一術(shù)語(yǔ)，鮮有'extranodal metastasis'等其他說(shuō)法。而對(duì)于癌結(jié)節(jié)的中文名稱，亦有學(xué)者采用'tumor deposit'的中文直譯'腫瘤沉積'。

通常所說(shuō)的癌結(jié)節(jié)，均指胃周引流區(qū)域內(nèi)的癌結(jié)節(jié)，即胃周癌結(jié)節(jié)（perigastric tumor deposit），非引流區(qū)域內(nèi)的腫瘤結(jié)節(jié)被認(rèn)為是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。根據(jù)既往文獻(xiàn)報(bào)道，胃周癌結(jié)節(jié)的陽(yáng)性率多在9.1%~26.7%之間。2017年，天津腫瘤醫(yī)院梁寒、鄧靖宇教授團(tuán)隊(duì)報(bào)道的一組961例胃癌中，癌結(jié)節(jié)陽(yáng)性率達(dá)36.7%。不同中心的癌結(jié)節(jié)陽(yáng)性率差異較大可能與外科淋巴結(jié)清掃、病理醫(yī)師檢測(cè)技術(shù)及癌結(jié)節(jié)診斷標(biāo)準(zhǔn)不同密切相關(guān)。

淋巴結(jié)外侵犯（extranodal extension，ENE或extracapsular lymph node involvement，EC-LNI）是一個(gè)容易與癌結(jié)節(jié)混淆的概念，其定義為在胃周轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)中，癌組織突破淋巴結(jié)包膜，并侵犯周圍脂肪組織，但仍具有可識(shí)別的淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)。一篇納入9項(xiàng)臨床研究，3 250例胃癌患者的薈萃分析顯示：淋巴結(jié)外侵犯陽(yáng)性患者有更高的疾病相關(guān)病死率和復(fù)發(fā)率，與不良預(yù)后密切相關(guān)。有學(xué)者認(rèn)為癌結(jié)節(jié)與淋巴結(jié)外侵犯的起源相同，生物學(xué)行為相似，是廣義的淋巴結(jié)外侵犯，不需嚴(yán)格區(qū)分，可列在一起討論。

但在AJCC第8版胃癌TNM分期中，淋巴結(jié)外侵犯與癌結(jié)節(jié)一同被列為疾病登記變量，并未合并，說(shuō)明兩者對(duì)腫瘤分期、預(yù)后的影響仍有區(qū)別；一些針對(duì)癌結(jié)節(jié)或淋巴結(jié)外侵犯的研究或系統(tǒng)評(píng)價(jià)中，并未強(qiáng)調(diào)研究對(duì)象有無(wú)可識(shí)別的淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)，對(duì)兩者定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)的區(qū)別沒(méi)有足夠認(rèn)識(shí)，將兩者混為一談。因此，目前對(duì)于淋巴結(jié)外侵犯與癌結(jié)節(jié)，仍應(yīng)嚴(yán)格區(qū)分。統(tǒng)一的命名、定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)是研究的基礎(chǔ)，這是現(xiàn)階段癌結(jié)節(jié)研究中需要規(guī)范的第一步。

二、癌結(jié)節(jié)的特點(diǎn)

癌結(jié)節(jié)的成因尚未完全明確，目前多認(rèn)為癌結(jié)節(jié)來(lái)源于腫瘤的直接播散、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管侵犯或神經(jīng)侵犯等，隨著腫瘤進(jìn)展，原有結(jié)構(gòu)被破壞，繼而形成癌結(jié)節(jié)。根據(jù)癌結(jié)節(jié)的位置不同，可將其分為孤立癌結(jié)節(jié)、血管旁癌結(jié)節(jié)、神經(jīng)旁淋巴結(jié)、淋巴管旁癌結(jié)節(jié)和血管內(nèi)癌結(jié)節(jié)，但其位置與常見(jiàn)病理特征無(wú)明顯相關(guān)性。目前普遍認(rèn)為，胃癌中癌結(jié)節(jié)的大小、形態(tài)或結(jié)構(gòu)，與癌結(jié)節(jié)的生物學(xué)行為及預(yù)后均無(wú)明顯相關(guān)性。

三、癌結(jié)節(jié)對(duì)分期及預(yù)后的影響

癌結(jié)節(jié)對(duì)腫瘤分期、患者預(yù)后的影響一直是研究的熱點(diǎn)，多項(xiàng)研究均發(fā)現(xiàn)，癌結(jié)節(jié)陽(yáng)性的胃癌患者預(yù)后顯著差于癌結(jié)節(jié)陰性患者，且是一個(gè)的獨(dú)立預(yù)后危險(xiǎn)因素。也有研究認(rèn)為，癌結(jié)節(jié)是胃癌腹膜復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

有些研究還進(jìn)行了將癌結(jié)節(jié)納入胃癌TNM分期的探索。目前，UICC/AJCC分期系統(tǒng)及日本胃癌處理規(guī)約均建議將每個(gè)癌結(jié)節(jié)都當(dāng)作一個(gè)轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)被納入N分期，但是此方法僅為經(jīng)驗(yàn)性推薦，并無(wú)高等級(jí)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院的徐惠綿教授團(tuán)隊(duì)在2012年對(duì)該中心2 998例胃癌患者進(jìn)行了分析，其中癌結(jié)節(jié)陽(yáng)性患者534例，占總數(shù)的17.8%，該研究發(fā)現(xiàn)癌結(jié)節(jié)陽(yáng)性患者5年總生存率明顯高于腹膜轉(zhuǎn)移患者；癌結(jié)節(jié)陽(yáng)性的T1~3期胃癌患者與癌結(jié)節(jié)陽(yáng)性的T4a期胃癌患者的5年生存率接近，而T4a、T4b期中癌結(jié)節(jié)陽(yáng)性和陰性患者間生存差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

目前為止，這是胃癌癌結(jié)節(jié)研究中例數(shù)最大的一項(xiàng)。福建協(xié)和醫(yī)院黃昌明教授對(duì)該中心1 250例胃癌病例進(jìn)行分析后也有同樣的發(fā)現(xiàn)。根據(jù)這些結(jié)果，此兩項(xiàng)研究均認(rèn)為胃癌中癌結(jié)節(jié)陽(yáng)性是漿膜侵犯的一種形式，應(yīng)納入T分期，當(dāng)作T4a期處理。除此之外，韓國(guó)首爾國(guó)立大學(xué)醫(yī)院Kim教授對(duì)653例胃癌患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析，其中癌結(jié)節(jié)陽(yáng)性患者156例，陽(yáng)性率23.9%，該研究認(rèn)為每個(gè)癌結(jié)節(jié)應(yīng)當(dāng)作一個(gè)轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)被納入N分期，同時(shí)N分期規(guī)則需要作出修改（N0期：0個(gè)；N1期，1~3個(gè)；N2期：4~10個(gè)，N3a期：11~17個(gè)；N3b期：≥18個(gè)）。

近年來(lái)，隨著外科淋巴結(jié)清掃和病理檢測(cè)技術(shù)的提高，術(shù)后淋巴結(jié)和癌結(jié)節(jié)檢出的個(gè)數(shù)也逐漸增多。有學(xué)者就不同癌結(jié)節(jié)個(gè)數(shù)對(duì)預(yù)后的影響進(jìn)行了研究。中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院周志偉教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)：在179例癌結(jié)節(jié)陽(yáng)性胃癌患者中，癌結(jié)節(jié)個(gè)數(shù)>3個(gè)的患者5年生存率明顯差于癌結(jié)節(jié)個(gè)數(shù)≤3個(gè)的患者，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明癌結(jié)節(jié)個(gè)數(shù)增加提示較差的預(yù)后。但也有其他報(bào)道發(fā)現(xiàn)癌結(jié)節(jié)>4個(gè)、癌結(jié)節(jié)>5個(gè)是較差預(yù)后的分界點(diǎn)。

隨著癌結(jié)節(jié)檢出個(gè)數(shù)增多，除了將癌結(jié)節(jié)個(gè)數(shù)直接整合或根據(jù)癌結(jié)節(jié)陽(yáng)性狀態(tài)整合，也有學(xué)者提出應(yīng)根據(jù)癌結(jié)節(jié)個(gè)數(shù)不同對(duì)癌結(jié)節(jié)狀態(tài)進(jìn)行分組后納入TNM分期。天津腫瘤醫(yī)院梁寒教授提出根據(jù)癌結(jié)節(jié)個(gè)數(shù)0個(gè)、1個(gè)、>1個(gè)分為3組，再與N分期進(jìn)行組合，整合分組后癌結(jié)節(jié)狀態(tài)的N分期對(duì)胃癌患者的預(yù)后可有更好的區(qū)分度。

因此，不論是將癌結(jié)節(jié)以何種方式納入T分期，或是N分期，其目的都是為了從組織病理學(xué)層面更精準(zhǔn)地描述腫瘤的情況。以上研究均基于第7版TNM分期進(jìn)行，隨著新版TNM分期的廣泛應(yīng)用，其結(jié)論的適用性已大打折扣，但其研究方法或許能為我們提供一些思路。未來(lái)的研究應(yīng)基于新版TNM分期規(guī)則，比較不同整合方法間的準(zhǔn)確度和臨床實(shí)用性，挑選出最優(yōu)方案，才能獲得更廣泛的應(yīng)用空間。

四、結(jié)直腸癌中癌結(jié)節(jié)的研究

在結(jié)直腸癌中，癌結(jié)節(jié)的研究較多，一定程度上可供參考。癌結(jié)節(jié)從1997年的第5版UICC/AJCC結(jié)直腸癌分期即被納入TNM分期中，但其具體規(guī)則也經(jīng)歷數(shù)次變更。在第5版TNM分期中，直徑>3 mm的癌結(jié)節(jié)被認(rèn)為是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；直徑≤3 mm的癌結(jié)節(jié)被認(rèn)為是腫瘤的不連續(xù)延伸，當(dāng)作T3處理。但在第6版TNM分期中，'3 mm規(guī)則'被取消，癌結(jié)節(jié)的分類改為根據(jù)癌結(jié)節(jié)的外形輪廓而定：輪廓光滑的癌結(jié)節(jié)被認(rèn)為是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，應(yīng)納入N分期；輪廓不規(guī)則的癌結(jié)節(jié)則被認(rèn)為是腫瘤的不連續(xù)延伸，應(yīng)當(dāng)作靜脈侵犯處理，被納入T分期。

而在第7版TNM分期中，癌結(jié)節(jié)的定義又有較大改變：漿膜下、腸系膜、無(wú)腹膜覆蓋結(jié)腸和直腸周圍組織中的腫瘤結(jié)節(jié)，不論癌結(jié)節(jié)的數(shù)量、形態(tài)及大小，其狀態(tài)不改變T分期，而被納入N分期：在癌結(jié)節(jié)陽(yáng)性的情況下，若無(wú)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，則定義為N1c期；若同時(shí)存在區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，則N分期不改變。但是，Nagtegaal等通過(guò)對(duì)第5、6、7這三版TNM分期對(duì)比后發(fā)現(xiàn)：第5版分期的可重復(fù)性最好，但第7版對(duì)預(yù)后判斷較好。也有學(xué)者通過(guò)對(duì)所在中心數(shù)據(jù)驗(yàn)證后認(rèn)為：第7版分期方法在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性患者中對(duì)預(yù)后判斷較好，但部分轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)陽(yáng)性與癌結(jié)節(jié)并存的亞組分期規(guī)則仍需調(diào)整，以提高整個(gè)分期系統(tǒng)的準(zhǔn)確度。更有學(xué)者認(rèn)為：在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者中第7版癌結(jié)節(jié)分期方法并不恰當(dāng)，將癌結(jié)節(jié)納入轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)計(jì)數(shù)形成的TNM分期評(píng)估預(yù)后的價(jià)值要優(yōu)于第7版TNM分期標(biāo)準(zhǔn)，且更簡(jiǎn)化。

以上研究多為樣本量不大的單中心回顧性研究，說(shuō)服力有限，目前也尚無(wú)其他更加簡(jiǎn)單、合理的診斷標(biāo)準(zhǔn)和整合方法，因此，第8版TNM分期仍延續(xù)了第7版分期中癌結(jié)節(jié)的'N1c規(guī)則'，并未作任何修改。

小結(jié)目前，癌結(jié)節(jié)作為影響預(yù)后的重要危險(xiǎn)因素，在胃癌中的作用逐漸受到重視，癌結(jié)節(jié)相關(guān)的研究也逐漸增多。而值得進(jìn)一步探索的問(wèn)題包括：癌結(jié)節(jié)命名和診斷標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)一規(guī)范；癌結(jié)節(jié)的起源，與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)外侵犯、脈管侵犯、神經(jīng)侵犯等的關(guān)系；能否將癌結(jié)節(jié)狀態(tài)更加簡(jiǎn)單、合理地納入新版TNM分期，以提高分期系統(tǒng)的準(zhǔn)確性和可重復(fù)性；隨著術(shù)前化療（新輔助治療和轉(zhuǎn)化治療）應(yīng)用的增加，化療后癌結(jié)節(jié)狀態(tài)對(duì)預(yù)后的影響如何等。

利益沖突 利益沖突　所有作者均聲明不存在利益沖突

參考文獻(xiàn)【略】