近日，在德國弗賴堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心科學(xué)家的指導(dǎo)下，一個聯(lián)合研究團(tuán)隊(duì)利用單細(xì)胞RNA測序技術(shù)繪制了首個人類大腦高分辨率免疫細(xì)胞圖譜！有史以來第一次證明大腦中的小膠質(zhì)細(xì)胞（即吞噬細(xì)胞）具有相同的核心特征，并會根據(jù)大腦功能需求進(jìn)行適應(yīng)性表達(dá)，揭示了小膠質(zhì)細(xì)胞的時間和空間異質(zhì)性。2月14日，相關(guān)研究成果發(fā)表在Nature上。

由于血腦屏障的存在，血液中的免疫細(xì)胞無法到達(dá)大腦，因此大腦需要自己的免疫防御系統(tǒng)：小膠質(zhì)細(xì)胞，這是一種吞噬細(xì)胞，也是目前已知的唯一存在于大腦的免疫細(xì)胞。小膠質(zhì)細(xì)胞在胚胎發(fā)育早期就開始發(fā)育，可以清除侵入的細(xì)菌和死亡的神經(jīng)細(xì)胞，幫助大腦發(fā)育成熟并獲得終身延展性，在人類大腦的健康和疾病過程中起到各種作用，但此前，人們并不清楚小膠質(zhì)細(xì)胞亞型在其中的變化。

為深入了解各小膠質(zhì)細(xì)胞亞型在不同大腦狀態(tài)下的變化，研究人員通過大規(guī)模并行單細(xì)胞測序、單分子熒光原位雜交、免疫組化和計算建模等方法，全面表征了發(fā)育和疾病過程中大腦多個區(qū)域中的小膠質(zhì)細(xì)胞亞型，同時，還對小鼠穩(wěn)態(tài)下中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織進(jìn)行了單細(xì)胞測序分析，揭示了小膠質(zhì)細(xì)胞的異質(zhì)性。該研究樣本來自小鼠模型和大腦疾病患者摘除的腦組織。

圖1. 研究結(jié)果概要圖 

借助新的高分辨率單細(xì)胞RNA測序方法，來自多個研究機(jī)構(gòu)的科學(xué)家詳細(xì)展示了多發(fā)性硬化癥患者小膠質(zhì)細(xì)胞的分子特征。其中小鼠的小膠質(zhì)細(xì)胞測序采用了Smart-seq2方法，人類小膠質(zhì)細(xì)胞測序采用了Cel-Seq2方法。同時，研究人員還利用顯微鏡對不同大腦區(qū)域和不同發(fā)育階段的小膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行了觀察。研究發(fā)現(xiàn)大腦中的小膠質(zhì)細(xì)胞擁有相同的核心特征，但在不同大腦區(qū)域和不同發(fā)育階段，它們會根據(jù)所需功能進(jìn)行適應(yīng)性表達(dá)。

小膠質(zhì)細(xì)胞的失調(diào)會影響多種疾病，尤其是在阿爾茨海默病、多發(fā)性硬化癥和自閉癥等精神疾病的發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。在健康大腦中，小膠質(zhì)細(xì)胞會在神經(jīng)細(xì)胞周圍形成一個均勻的網(wǎng)絡(luò)。一旦發(fā)生疾病，這個網(wǎng)絡(luò)可以在幾分鐘內(nèi)產(chǎn)生響應(yīng)，形成大量新的吞噬細(xì)胞來限制損傷。

圖2. 小膠質(zhì)細(xì)胞單細(xì)胞分析。每個點(diǎn)代表一個細(xì)胞，顏色標(biāo)志著在不同細(xì)胞中，在不同的細(xì)胞中，特定的免疫顯著基因被激活的強(qiáng)烈程度。來源TAKAHIRO MASUDA / MEDICAL CENTER - UNIVERSITY OF FREIBURG

此外，該研究還發(fā)現(xiàn)不同神經(jīng)退行性疾病中的小膠質(zhì)細(xì)胞亞型，具有不同的分子特征和細(xì)胞動力學(xué)。在健康人和多發(fā)性硬化患者的大腦中也發(fā)現(xiàn)了相應(yīng)的小膠質(zhì)細(xì)胞簇。以上發(fā)現(xiàn)都有助于了解多發(fā)性硬化癥等疾病過程中大腦免疫細(xì)胞的變化，并為疾病治療提供新靶點(diǎn)。

該研究負(fù)責(zé)人、弗萊堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)病理學(xué)研究所醫(yī)學(xué)主任Marco Prinz博士表示：“我們首次證明了大腦中只有一種小膠質(zhì)細(xì)胞，但會以多種形式存在。這些免疫細(xì)胞是全能的，而不具有專一性，這與現(xiàn)在教科書上的觀點(diǎn)一致?！?/span>

發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞的靈活性是非常令人興奮的。小鼠模型的研究成果為研究人員指明了方向，隨后的研究也成功證明，人類的小膠質(zhì)細(xì)胞比實(shí)驗(yàn)動物要復(fù)雜得多。此外，該研究發(fā)現(xiàn)在整個生命過程中，人類大腦的個別變化也會在小膠質(zhì)細(xì)胞中留下痕跡。小膠質(zhì)細(xì)胞不僅在神經(jīng)的發(fā)育和動態(tài)平衡中起重要作用，在神經(jīng)退行性疾病和神經(jīng)炎癥性疾病中也有重要作用。作為目前已知的唯一存在于大腦的免疫細(xì)胞，小膠質(zhì)細(xì)胞的全面表征有助于神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育或疾病的研究，幫助提供治療新靶點(diǎn)，或許能為大腦相關(guān)疾病的治療開辟一條新道路。

參考資料：

1.Spatial and temporal heterogeneity of mouse and human microglia at single-cell resolution

2.Scientists create new map of brain's immune system

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