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近日，2019年首場(chǎng)腫瘤學(xué)術(shù)盛會(huì)——美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)消化道腫瘤研討會(huì)（ASCO-GI）在美國(guó)舊金山成功舉辦。在本次大會(huì)的肝癌專場(chǎng)，免疫治療再度成為關(guān)注熱點(diǎn)。晚期肝細(xì)胞癌(HCC)的免疫治療研究仍是重中之重，納武利尤單抗用于Child-B級(jí)患者的CheckMate-040隊(duì)列5研究數(shù)據(jù)驚艷，tremelimumab +durvalumab雙免疫檢查點(diǎn)抑制劑研究的療效頗有前景；納武利尤單抗+伊匹木單抗用于可手術(shù)HCC圍手術(shù)期治療的研究刷新了人們對(duì)免疫治療通常用于晚期患者的認(rèn)識(shí)；靶向治療聯(lián)合免疫治療如索拉非尼聯(lián)合納武利尤單抗、卡博替尼聯(lián)合阿特珠單抗的研究也正在進(jìn)行?！灸[瘤資訊】特邀解放軍總醫(yī)院戴廣海教授為我們謹(jǐn)擷關(guān)鍵研究，與讀者分享。 解放軍總醫(yī)院消化腫瘤專科主任 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)靶向藥物、胃癌、胰腺癌、納米腫瘤學(xué)專業(yè)委員會(huì)委員 晚期HCC的免疫治療 免疫治療用于晚期HCC的療效已在研究和臨床應(yīng)用中得到公認(rèn)，有數(shù)種免疫治療藥物已獲批用于晚期HCC治療。納武利尤單抗基于Ⅰ/Ⅱ期多隊(duì)列研究CheckMate-040隊(duì)列1/2的數(shù)據(jù)于2017年9月22日獲美國(guó) FDA 批準(zhǔn)用于索拉非尼經(jīng)治HCC 患者，成為首個(gè)獲批用于晚期HCC的免疫治療藥物。該隊(duì)列（98.5%的患者為Child-Pugh A級(jí)）中，無論既往是否接受過索拉非尼治療，患者的總緩解率（ORR）、中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）和中位生存期（OS）均顯著獲益且安全性良好[1]。 Child-Pugh B級(jí)晚期HCC因?yàn)轭A(yù)后較差，既往的臨床研究都將這類患者排除在外。然而根據(jù)由中國(guó)PLC臨床登記調(diào)查寫作組牽頭的《中國(guó)原發(fā)性肝癌臨床登記調(diào)查-CLCS》的數(shù)據(jù)顯示，36.16%的中國(guó)肝癌患者的Child-Pugh分級(jí)屬于B級(jí)。CheckMate-040隊(duì)列5針對(duì)Child-Pugh B級(jí)患者進(jìn)行了研究，并在本次大會(huì)上公布了研究結(jié)果[2]。研究入組了Child-Pugh B級(jí)（B7-B8）晚期HCC患者49例，其中既往未接受過索拉非尼者25例，接受過索拉非尼者24例，給予納武利尤單抗治療直至出現(xiàn)不可耐受的毒性或疾病進(jìn)展。主要終點(diǎn)為研究者評(píng)估的ORR。由于CheckMate-040隊(duì)列1/2幾乎所有的患者（98.5%）為Child-Pugh A級(jí)，因此將Child-Pugh B級(jí)隊(duì)列患者與隊(duì)列1/2進(jìn)行間接比較。 Child-Pugh B級(jí)隊(duì)列的這49例患者中，多數(shù)（75.5%）Child-Pugh B級(jí)評(píng)分為B7分。分別有28.6%和40.8%的患者合并血管侵犯和肝外轉(zhuǎn)移。 中位隨訪16.3個(gè)月時(shí)，Child-Pugh B級(jí)總體隊(duì)列中，6例患者獲部分緩解（未接受和接受過索拉非尼組各3例），研究者評(píng)估的ORR和DCR分別為12.2%和55.1%。在既往未接受索拉非尼治療的患者中，DCR率達(dá)到60%。Child-Pugh B級(jí)隊(duì)列患者的療效及與Child-Pugh A級(jí)（隊(duì)列1/2）隊(duì)列的對(duì)比總結(jié)于表1。 表1. 研究者評(píng)估的療效 在Child-Pugh B級(jí)總體隊(duì)列中，至疾病緩解的中位時(shí)間為2.7個(gè)月，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）為9.9個(gè)月。而Child-Pugh A級(jí)隊(duì)列分別為2.7個(gè)月和12.4個(gè)月。 Child-Pugh B級(jí)總體隊(duì)列患者的中位OS為7.6個(gè)月，6個(gè)月和12個(gè)月的OS率分別為59.2%和34.7%，既往未接受或接受過索拉非尼治療患者的中位OS分別為9.8個(gè)月和7.4個(gè)月，6個(gè)月的OS率分別為60.0%和58.3%，12個(gè)月的OS率分別為36.0%和33.3%（圖1）。Child-Pugh評(píng)分為B7和B8的患者，中位OS相似，分別為7.6和7.4個(gè)月?；颊叩闹形籔FS為2.7個(gè)月。 圖1. 總生存結(jié)果 安全性分析顯示：Child-Pugh B級(jí)隊(duì)列中，任意級(jí)別的治療相關(guān)不良事件（TRAE）發(fā)生率為51%，Child-Pugh A級(jí)隊(duì)列為78.6%；2例（4.1%）患者因?yàn)門RAE導(dǎo)致治療終止，在Child-Pugh A級(jí)隊(duì)列中這一比例為4.2%。4例（8.2%）患者報(bào)告了肝臟相關(guān)TRAE，Child-Pugh A級(jí)隊(duì)列中這一比例為14.5%。無患者因免疫相關(guān)不良反應(yīng)退出研究。 總體看來，CheckMate-040研究中，Child-Pugh B級(jí)晚期HCC患者接受納武利尤單抗治療顯示出持久的療效，研究者評(píng)估的ORR和DCR分別達(dá)12%和55%，中位OS達(dá)7.6個(gè)月，而既往研究中此類晚期HCC患者接受索拉非尼治療的OS僅4個(gè)月左右[3-5]。不良事件發(fā)生率和因不良事件導(dǎo)致治療終止的患者比例與Child-Pugh A級(jí)隊(duì)列相似。相比于歷史數(shù)據(jù)，納武利尤單抗用于Child-Pugh B級(jí)HCC患者顯示出令人期待的療效和耐受性，這一臨床研究結(jié)果支持在這類患者中進(jìn)行進(jìn)一步的研究。 免疫治療前推至可手術(shù)肝癌患者的圍手術(shù)期[6] HCC患者的術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，目前尚無有效的新輔助和輔助治療方案?；诳筆D-1單抗納武利尤單抗和抗CTLA-4單抗伊匹木單抗既往的療效和安全性，研究者設(shè)計(jì)了這一在可切除HCC中進(jìn)行圍手術(shù)期免疫治療的隨機(jī)II期研究，評(píng)估納武利尤單抗（A組）和納武利尤單抗+伊匹木單抗（B組）用于可切除HCC的新輔助治療的療效（摘要185）。A組患者接受納武利尤單抗240 mg，q2w，共6周；B組患者同時(shí)接受伊匹木單抗1 mg/kg，q6w。在完成最后1個(gè)周期治療4周內(nèi)接受手術(shù)，術(shù)后繼續(xù)接受輔助免疫治療2年，方案同新輔助治療。每12周評(píng)估療效直至疾病進(jìn)展。研究設(shè)計(jì)見圖2。主要研究目標(biāo)為評(píng)估納武利尤單抗+/-伊匹木單抗的安全性和耐受性。次要研究目標(biāo)包括客觀緩解率，完全切除率和至進(jìn)展時(shí)間。探索性目標(biāo)為治療前后腫瘤組織和外周血的免疫狀態(tài)變化。 圖2. 研究設(shè)計(jì) 第一次中期分析時(shí)共入組了9例患者，其中8例患者可評(píng)估療效（A組和B組患者分別為5例和3例）。大多數(shù)患者（78%）為60~69歲，男性患者占78%。5例患者為HCV陽性，2例為慢性HBV感染，1例為未感染病毒。7例患者如期進(jìn)行手術(shù)，1例患者因?yàn)榧韧中g(shù)導(dǎo)致冰凍腹腔而放棄手術(shù)。8例可評(píng)估療效的患者中，3例取得病理完全緩解（pCR），A組2例，B組1例， pCR率為37.5%。A組和B組患者分別有1例和2例患者出現(xiàn)3級(jí)不良事件，未觀察到4級(jí)或以上不良反應(yīng)。 對(duì)B組第1例取得pCR的患者進(jìn)行免疫分析，發(fā)現(xiàn)臨床緩解與CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)增加相關(guān)。治療后CD8+ T細(xì)胞與效應(yīng)性T細(xì)胞/調(diào)節(jié)性T細(xì)胞比率顯著增高（圖3、圖4）。 圖3. 治療前后腫瘤微環(huán)境中腫瘤浸潤(rùn)細(xì)胞的變化 圖4.治療有響應(yīng)者和無響應(yīng)者治療前的效應(yīng)T細(xì)胞群比較 這一II期研究的樣本量雖小，但其37.5%的新輔助免疫治療pCR率對(duì)于可手術(shù)HCC是一個(gè)鼓舞人心的發(fā)現(xiàn)，且治療安全，不延遲外科手術(shù)。這一研究目前仍在進(jìn)行中，或可引發(fā)HCC圍手術(shù)期治療模式的改變。 免疫治療聯(lián)合靶向治療，研究正在進(jìn)行中 作為免疫治療熱點(diǎn)之一的免疫聯(lián)合靶向治療，研究也在如火如荼地進(jìn)行中，如評(píng)估索拉非尼聯(lián)合納武利尤單抗治療晚期HCC的Ⅱ期研究 （摘要TPS 464），評(píng)估卡博替尼聯(lián)合阿特珠單抗治療晚期HCC、胃癌或胃食管結(jié)合部癌，或結(jié)直腸癌的Ib期研究（摘要TPS 478）。期待這類研究的結(jié)果能夠給晚期肝癌患者帶來更大的獲益。 參考文獻(xiàn) 1. 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