要是免疫細胞們也有業(yè)績考核的話，奇點糕估計，巨噬細胞大概經(jīng)常被扣光獎金。作為人體的小衛(wèi)士之一，巨噬細胞被壞蛋“拐跑”，不干正事的頻率未免太高了，尤其是在癌癥中，不吞掉癌細胞不說，還會幫癌細胞策劃超早期轉(zhuǎn)移，吃掉PD-1抗體，這也太坑了吧？！

其實，傻乎乎被利用的還真不止巨噬細胞一個，這不，科學家們發(fā)現(xiàn)，中性粒細胞竟然也被“忽悠瘸了”。在上周的《自然》雜志上[1]，瑞士巴塞爾大學研究人員發(fā)表的研究表明，有些循環(huán)腫瘤細胞（CTC）從腫瘤原發(fā)灶中逃亡時接受中性粒細胞的保護，可以更高效地轉(zhuǎn)移到其他組織中！研究還揭示了這種轉(zhuǎn)移形成的關(guān)鍵因素。

中性粒細胞

CTC，顧名思義，就是進入外周血液循環(huán)中的腫瘤細胞，它們作為腫瘤派出的小分隊，順著血液循環(huán)到達其他組織，為轉(zhuǎn)移灶的形成埋下“種子”。CTC數(shù)量很少，通常以單細胞或者成簇的方式存在，除此之外，有研究發(fā)現(xiàn)，部分CTC是以和白細胞（免疫細胞的一大類，包含中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞、單核細胞和淋巴細胞）結(jié)合的形式存在的[2]，不過，之前，研究人員對這些結(jié)合態(tài)的CTC的特點和功能并不是很清楚。

為了解決疑惑，研究人員開展了這次的研究。他們首先從70名侵襲性乳腺癌患者中獲取了每人7.5ml的血液樣本，其中有34人檢測到了CTC，最常見的形式是單細胞，占到88%，而細胞簇和與白細胞結(jié)合的CTC都比較少，分別為8.6%和3.4%。白細胞有好多種，到底是誰和CTC結(jié)合了呢？通過分離和單細胞RNA測序等分析，研究人員確定，從細胞核形態(tài)和基因表達譜上來說，與CTC結(jié)合的就是中性粒細胞。

這一小撮“與眾不同”的CTC會帶來怎樣的影響？根據(jù)過去的研究，如果7.5ml血液中能夠檢測到5個及以上的CTC的話，就意味著患者會有比較短的生存期[3]，而研究人員發(fā)現(xiàn)，血樣中有至少一個CTC-中性粒細胞的患者與他們相比，無進展生存期成倍的縮短！在小鼠中進行的CTC移植試驗也得到了同樣的結(jié)果，真是毒中之毒啊。

檢測到至少5個CTC（藍）的患者和至少1個CTC-中性粒細胞（黃）的患者的無進展生存率隨時間（月）的變化

所以說，是什么讓這些CTC-中性粒細胞可以以一當五呢？研究人員分析了不同類型的CTC的基因表達譜，果然，他們發(fā)現(xiàn)了很大的差異。CTC-中性粒細胞有51個基因的表達都發(fā)生了改變，其中41個上調(diào)，10個下調(diào)，而這些上調(diào)的基因大多都與細胞周期和DNA復制通路的正向調(diào)節(jié)有關(guān)。也就是說，這些基因的表達上調(diào)后，DNA復制增加，細胞增殖也變快了。

而且CTC-中性粒細胞會表達更高水平的Ki67，Ki67是一個很典型的衡量腫瘤惡性程度的標志物，它的水平越高，腫瘤的惡性程度越高，侵襲性越強。

提出了問題，還得解決問題，有沒有辦法能消滅CTC-中性粒細胞的不良影響？研究人員擬定了兩個不同方向的思路，一個是削弱CTC-中性粒細胞轉(zhuǎn)移的能力，另一個當然就是直接減少數(shù)量。

先說削弱能力，研究人員發(fā)現(xiàn)，在與CTC結(jié)合的中性粒細胞中，有很多編碼不同類型的細胞因子的基因大量表達。體外培養(yǎng)實驗的結(jié)果顯示，白介素6和白介素1β的存在足夠刺激乳腺癌細胞在轉(zhuǎn)移過程中的增殖，在小鼠體內(nèi)導致了更快的腫瘤轉(zhuǎn)移和更短的總生存期。

于是，研究人員敲除了癌細胞表面白介素6和白介素1β的受體，這樣一來，雖然CTC-中性粒細胞的水平?jīng)]有發(fā)生變化，但是它們的“超能力”卻被剝奪了，本就數(shù)量極少的CTC-中性粒細胞就不足以構(gòu)成太大威脅了。

中性粒細胞與CTC結(jié)合促進癌細胞轉(zhuǎn)移的過程示意圖

不過這個方法好像還是不太令人放心，畢竟這顆“超級種子”還在，要是能消滅掉就最好了，這也是研究人員的第二條思路。他們的想法是，砍斷CTC和中性粒細胞之間的連接，讓超級種子退化成普通種子。

為了達成這個目的，研究人員先是找到了幾個可能起到連接CTC和中性粒細胞的作用的蛋白，逐一敲除了它們的編碼基因進行實驗，最終確定了VCAM1正是他們要尋找的那個關(guān)鍵蛋白，抑制了它之后，CTC-中性粒細胞就不再形成了！

所以，總的來說，這項研究揭示了一個癌細胞利用免疫細胞促進轉(zhuǎn)移，使癌癥加速惡化的機制，并且提供了潛在的解決辦法，奇點糕想，這或許會成為新的阻斷癌癥轉(zhuǎn)移藥物的研發(fā)起點。