概述^{【1】【2】}

諾華公司宣布美國FDA批準(zhǔn)索馬魯肽（semaglutide，0.5 mg 或 1 mg 注射液）治療成人2型糖尿病。此藥是高血糖素樣肽（GLP-1）受體激動劑，刺激胰島素分泌，降低高血糖素分泌，與血白蛋白結(jié)合半衰期為1周，故用預(yù)充筆每周1次給藥，輔助飲食和運(yùn)動，改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。

Ⅲa期臨床試驗(yàn)包含8次試驗(yàn)，入選＞8000名伴有高危心血管疾病的成人2型糖尿病患者，觀察2年期心血管疾病事件表現(xiàn)試驗(yàn)，評價用藥的安全性。FDA批準(zhǔn)根據(jù)Ⅲa期臨床試驗(yàn)，顯示用藥組糖化血紅蛋白較安慰劑組降低，與西他列汀（stagliptin）和艾塞那肽（lexenatide）緩釋劑組有顯著性差異。最常見副作用是惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛和便秘。

用途及用法

索馬魯肽是通過基因重組技術(shù)，利用酵母生產(chǎn)的人胰高糖素樣肽 -1 類似物，與人 GLP-1 具有 94%的序列同源性。它結(jié)合飲食和運(yùn)動，用于2 型糖尿病成人患者的血糖控制，經(jīng)皮下注射給藥，每周 1 次，注射部位可選擇腹部、大腿或者上臂。上市劑型為注射劑，本品為可調(diào)節(jié)劑量、一次性預(yù)填充注射筆，由筆型注射器和裝有 1.5 mL 液體（含 2 mg 索馬魯肽）的筆芯組成。

索馬魯肽的藥理作用^【3】

索馬魯肽為 GLP-1 類似物，與人 GLP-1 有 94%同源性。本品由酵母發(fā)酵產(chǎn)生肽鏈。索馬魯肽的長效機(jī)制是基于對結(jié)構(gòu)的修飾，索馬魯肽在第 8 位修改為 α- 氨基異丁酸，用來增加穩(wěn)定作用，避免被DPP-4 酶降解。此外，通過結(jié)構(gòu)修飾，把肽鏈第 26位的賴氨酸位置連接上 18 碳脂肪二酸側(cè)鏈，相比C16 的利拉魯肽，增長的碳鏈對白蛋白的親和力增強(qiáng) 5~6 倍，與白蛋白結(jié)合，增大了本品的分子量，避免快速被腎臟清除并防止代謝性降解，延長體內(nèi)半衰期。

并把 34 位的賴氨酸替換成精氨酸，以確保26位C 18 側(cè)鏈的穩(wěn)定性。因此，本品半衰期長達(dá)1周，本品為預(yù)充式筆，含量 2 mg∶1.5 mL。索馬魯肽為 GLP-1 受體激動劑，結(jié)合且激活GLP-1 受體，通過介導(dǎo) GLP-1 受體，以葡萄糖依賴的方式，刺激胰島素分泌，并降低胰高血糖素分泌。此外，血糖降低也與餐后初始階段延遲胃排空有關(guān)。

藥效學(xué)^【3】

索馬魯肽可降低空腹和餐后血糖并減輕體重。通過對索馬魯肽 12 周藥效學(xué)評價，對于 T2D 患者，索馬魯肽 1 mg 可顯著降低空腹血糖水平。本品可使空腹葡萄糖降低 29 mg·dL -1 （較之安慰劑，降低 22%），餐后 2 h 葡萄糖降低 74 mg·dL -1 （降低36%），平均 24 h 葡萄糖濃度降低 30 mg·dL -1 （降低 22%）。本品還可降低 T2D 患者空腹和餐后胰高血糖素水平：較之安慰劑，本品可使空腹胰高血糖素分泌降低 8%，餐后胰高血糖素應(yīng)答反應(yīng)降低14%~15%，24 h 胰高血糖素濃度平均降低 12%。

藥代動力學(xué)^【3】

T2D 患者無論在皮下、腹部、大腿或上臂注射本品，血藥濃度均相似。本品生物利用度 89%，中位達(dá)峰時間 24~36 h。患者皮下注射本品 0.5 或1 mg，每周 1 次，4~5 周后，達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度，平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度大約分別為 65.0 和 123.0 ng·mL -1 。

本品平均表觀分布容積約為 12.5 L，血漿白蛋白結(jié)合率 >99%，表觀清除率約為 0.05 L·h -1 ，半衰期約為 1 周，在停藥 5 周后，血液中仍可檢測到索馬魯肽。本品主要代謝途徑為蛋白酶剪切肽鏈和脂肪酸側(cè)鏈的一系列的 β- 氧化。本品主要通過尿液和糞便排泄，其中，約 3% 以藥物原形從尿液中排泄。

安全性^【4】

索馬魯肽在一系列研究中顯示出了較好的安全性和耐受性，各個研究的數(shù)據(jù)結(jié)果一致。最常見的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，且可以隨著時間消失。因不良反應(yīng)退出研究最常見的原因是也是胃腸道反應(yīng)。索馬魯肽 0.5 mg 組、1 mg 組與安慰劑組胃腸道反應(yīng)分別為 32.7%，36.4%，15.3%。此外，還有消化不良（3.5%，2.7%，1.9%），噯氣（2.7%，1.1%，0%），腸胃氣脹（0.4%，1.5%，0.8%），胃食管返流疾?。?.9%,1.5%，0.0%），胃炎（0.8%，0.4%，0.8%）。因?yàn)槲改c道不良反應(yīng)中斷治療的患者分別為 3.1%、3.8% 及 0.4%。

當(dāng)本品單用時，0.5 mg 組和 1 mg 組癥狀性低血糖發(fā)生率分別為 1.6% 與 3.8%。而當(dāng)聯(lián)用磺酰脲類降糖藥時，發(fā)生率分別升至 17.3% 及 24.4%，嚴(yán)重低血糖發(fā)生率分別為 0.8% 和 1.2%。此外，所有研究中，索馬魯肽組的淀粉酶水平增加 13%，脂肪酶增加 19%~30%。

用量與用法

本品起始劑量 0.25 mg，皮下注射，每周 1 次，連續(xù) 4 周；此后，劑量增至每次 0.5 mg；如果血糖控制不佳，0.5 mg 劑量在維持 4 周后再增至極量每次 1 mg，每周 1 次。每周可在任意時間給藥，但兩次給藥間隔應(yīng)超過 2 d。如果漏服，應(yīng)在 5 d 內(nèi)補(bǔ)充注射；超過 5 d，按照原計劃進(jìn)行下次給藥。

特殊人群^【4】

尚未確定在兒童患者中索馬魯肽的安全性和有效性，暫不推薦用藥。索馬魯肽對于治療 2 型糖尿病患者，受試者年齡 65 歲以上與較年輕受試者間比較，未觀察到安全性或有效性的總體差別，但不排除老年患者個體有更大的敏感性。對于輕度，中度或重度肝損傷或腎損傷患者，與健康受試者相比，它的動力學(xué)狀況無臨床意義上的差別，所以無需調(diào)整劑量。

目前尚無本品用于妊娠婦女的充分?jǐn)?shù)據(jù)，動物研究已經(jīng)表明本品具有生殖毒性，本品對人類的潛在風(fēng)險尚不清楚，建議本品不得在妊娠期間使用，如果患者在治療期間計劃懷孕或已經(jīng)懷孕，應(yīng)停止本品治療。此外，鑒于索馬魯肽在兔的乳汁中出現(xiàn)，本品不得在患者哺乳期內(nèi)使用。

藥品不良反應(yīng)

索馬魯肽導(dǎo)致的常見不良反應(yīng)（發(fā)生率高于 5%）包括惡心、嘔吐、腹瀉和便秘。

藥物相互作用^【4】

體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，索馬魯肽并不抑制或誘導(dǎo) CYP酶，與藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白也不發(fā)生作用。索馬魯肽可致胃排空延遲，與口服藥物同用時可以降低口服藥物的吸收速率和吸收程度。目前尚未發(fā)現(xiàn)索馬魯肽與二甲雙胍、阿托伐他汀、華法林、地高辛及口服避孕藥有相互作用。

參考文獻(xiàn)

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