責(zé)編丨迦溆

多發(fā)性硬化（MS，multiple sclerosis ）是Th17和Th1介導(dǎo)的嚴(yán)重的中樞神經(jīng)免疫脫髓鞘疾病，好發(fā)于中青年人，致死致殘率高，目前無法治愈和完全控制復(fù)發(fā)。Th17浸潤中樞后可以引起腦內(nèi)膠質(zhì)細(xì)胞的激活而進(jìn)一步加重腦內(nèi)炎性髓鞘損傷。雖然既往研究報道腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞在MS病程高峰期大量增殖并促進(jìn)疾病發(fā)展，但是其中的分子機(jī)制一直不清楚。

近期，南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科張存金團(tuán)隊與美國Xiaoxia Li教授團(tuán)隊合作，在Journal of Clinical Investigation上發(fā)表題為TLR-stimulated IRAKM activates caspase-8 inflammasome in microglia and promotes neuroinflammation的文章。通過對MS病人尸檢腦標(biāo)本、動物模型研究和分子水平質(zhì)譜篩選等技術(shù)手段，發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)IRAKM促進(jìn)炎性小體介導(dǎo)的IL-1β產(chǎn)生，進(jìn)而IL-1β以自反饋的方式促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞存活并通過促進(jìn)Th17細(xì)胞的炎性功能加重髓鞘損傷的新機(jī)制，提出阻斷腦內(nèi)IL-1β或IL-1R信號是抑制中樞髓鞘損傷的新策略。

小膠質(zhì)細(xì)胞在無菌性炎性損傷環(huán)境中，會受到炎性分子刺激而激活炎性小體。既往研究發(fā)現(xiàn)在一些疾病狀態(tài)下（如腦梗塞、帕金森疾病等）分泌IL-1β的小膠質(zhì)細(xì)胞可以長期存活。張存金和Xiaoxia Li課題組研究發(fā)現(xiàn)Casp8非經(jīng)典炎性小體在MS病人腦組織和小鼠模型的小膠質(zhì)細(xì)胞中顯著激活，是介導(dǎo)IL-1β產(chǎn)生的關(guān)鍵信號通道。MS進(jìn)展過程中，小膠質(zhì)細(xì)胞表面IL-1R會誘導(dǎo)性表達(dá)升高，并受到自身分泌的IL-1β激活而促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞增殖。進(jìn)一步分子水平上的篩選發(fā)現(xiàn)IRAKM是調(diào)控炎性小體的激活和IL-1β產(chǎn)生的關(guān)鍵分子。通過轉(zhuǎn)基因小鼠敲除Casp8炎性小體的接頭蛋白ASC或者調(diào)控分子IRAKM顯著抑制了小膠質(zhì)細(xì)胞的增殖、腦內(nèi)炎癥的發(fā)展和疾病的嚴(yán)重程度。該群激活的小膠質(zhì)細(xì)胞會大量分泌IL-6、IL-23等炎性分子，進(jìn)一步促進(jìn)Th17細(xì)胞的腦內(nèi)炎性功能，加重髓鞘損傷。

該研究首次解釋了腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞和Th17細(xì)胞協(xié)同促進(jìn)MS腦內(nèi)髓鞘損傷的新機(jī)制。

據(jù)悉，張存金和美國Xiaoxia Li教授為文章共同通訊作者。

原文連接：

https://www./articles/view/121901