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專利名稱：治療肝炎的藥物組合物的制作方法 技術(shù)領(lǐng)域： 本發(fā)明涉及治療肝炎的藥物組合物。 背景技術(shù)： 我國(guó)是各種肝病、肝癌及膽道疾病的高發(fā)區(qū)，各種肝病的病情危重與預(yù)后，主要是觀察膽紅素、白蛋白等指標(biāo)，目前治療沒有特效藥，輔助治療的退黃藥有門冬氨酸，促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素，腎上腺皮質(zhì)激素，苯巴比妥類等，但退黃效果不佳。中藥茵陳、大黃、赤芍、山梔等退黃效果也較差，均不可靠。 肝臟是機(jī)體生化合成與分解的主要場(chǎng)所，酸堿物質(zhì)對(duì)合成與分解，氧化與還原起條件作用，當(dāng)某些因素造成肝臟堿性不足或酸性積聚時(shí)，造成有些中間體或物質(zhì)的過剩與不足，在嚴(yán)重肝病時(shí)，表現(xiàn)在血清轉(zhuǎn)氨酶，白蛋白，膽紅素等不同程度的異常。 膽紅素來源于衰老的紅細(xì)胞，化學(xué)結(jié)構(gòu)為吡咯堿與2.3兩環(huán)的丙酸基團(tuán)，生理情況下酸基與N堿形成卷曲分子，表現(xiàn)為＝O…H-N＝形式，堿性情況下＝O…H-N＝水解斷裂，與葡萄糖酸2-位羥基等失水變成脂類鹽，在肝細(xì)胞損害時(shí)，其水解與合成受阻，造成膽紅素升高。 發(fā)明內(nèi)容 本發(fā)明旨在提供一種使尿黃明顯減輕、膽紅素明顯下降的治療肝炎的藥物組合物。 本發(fā)明的解決方案是基于醫(yī)學(xué)對(duì)肝炎機(jī)理的認(rèn)識(shí)、治療原則和臨床實(shí)踐提出的。 治療肝炎的藥物組合物，其特征在于它是由下列重量配比的原料制成的藥劑碳酸氫鈉 0.3-1.2甘草酸二銨 0.05-0.15。 碳酸氫鈉又名小蘇打，化學(xué)分子式NaHCO3，結(jié)構(gòu)式 其性狀白色結(jié)晶性粉末，無臭味咸，能溶于水，水溶液呈弱堿性反應(yīng)，遇酸及酸性藥物則起泡放出CO2。 藥理及應(yīng)用1、其口服后能迅速中和胃中過剩的胃酸，減輕疼痛，但作用持續(xù)時(shí)間較短，口服易吸收，能堿化尿液，與某些磺胺藥同服，可防止磺胺在尿中結(jié)晶析出，尿液堿化可使有機(jī)酸自腎小管的重吸收減少，這一作用在苯巴比妥、阿司匹林等的中毒解救中有一定應(yīng)用價(jià)值。 2、靜脈給予5％溶液，用于代謝性酸血癥，能直接增加機(jī)體的堿儲(chǔ)備，使體內(nèi)氫離子濃度降低。也用于高鉀血癥，各種原因引起的伴有酸中毒癥狀的休克，早期腦栓塞以及嚴(yán)重哮喘持續(xù)狀態(tài)經(jīng)其它藥物治療無效者，具體用法用量，根據(jù)病情而定。 3、4％溶液在婦科用于沖洗陰道或坐浴，可使陰道內(nèi)呈堿性，抑制真菌繁殖，用于真菌性陰道炎。3％溶液用于滴耳，有軟化耵聹作用。 針對(duì)膽紅素，碳酸氫鈉進(jìn)入機(jī)體后，一、則參與氧化與還原代謝，調(diào)節(jié)酸堿度，對(duì)合成與分解起催化作用，二、則可逆變?yōu)镃O2+NaOH，CO2可隨肺呼吸排出體外，氫氧化鈉與卷曲的吡咯堿丙酸基反應(yīng)生成吡咯堿丙酸鈉進(jìn)入膽囊，在參與肝腸循環(huán)過程中可生成膽汁酸鹽不再吸收入血，三、則膽紅素是兩性物質(zhì)，丙酸基活性較強(qiáng)，卷曲時(shí)，酸性較高，表現(xiàn)為酸性積聚，應(yīng)用碳酸氫鈉也是中和反應(yīng)。 白蛋白是肝臟合成制造，在肝細(xì)胞嚴(yán)重?fù)p害時(shí)，白蛋白的合成及其在細(xì)胞內(nèi)的運(yùn)輸和釋放等過程均發(fā)生障礙，造成降低，碳酸氫鈉可增加肝細(xì)胞鹼儲(chǔ)備，增加肝細(xì)胞鹼儲(chǔ)備，增強(qiáng)合成還原及釋放等功能，減少肝細(xì)胞損害。 谷丙轉(zhuǎn)氨酶是氨基轉(zhuǎn)氨酶，是肝細(xì)胞破壞，細(xì)胞膜透適性增強(qiáng)及線粒體損傷的一項(xiàng)敏感指標(biāo)，碳酸氫鈉能增強(qiáng)還原，增加氨基與酮基的轉(zhuǎn)換，減輕肝細(xì)胞損害。 甘草酸二銨其分子式為C42H68N2O16，分子量857.01。其性狀為無色澄明液體。藥理具有較強(qiáng)的抗炎、保護(hù)肝細(xì)胞膜及改善肝功能的作用，藥理實(shí)驗(yàn)證明，小鼠口服能減輕因四氯化碳等引起的血清谷丙氨基轉(zhuǎn)移酶及谷草氨基轉(zhuǎn)移升高適應(yīng)癥。本品適用于伴有谷丙氨基轉(zhuǎn)移酶升高的急慢性病毒性肝炎。 為了更好地理解本發(fā)明的實(shí)質(zhì)，下面就該藥物組合物在減輕肝損害的藥用機(jī)理并結(jié)合臨床實(shí)例作進(jìn)一步地說明。 臨床實(shí)施例1、一般資料病例從1996-2001年，在98例肝病中，急性肝炎76例，慢性肝炎22例，其中男65例，女33例，年齡17-72歲，臨床表現(xiàn)有鞏膜及全身皮膚明顯黃染，牙齦出血，腹脹，上腹部不適，食欲不振，惡心嘔吐，肝區(qū)隱痛，腹壁靜脈曲張，兩下肢浮腫及尿黃等，對(duì)照組71例，急性肝炎52例，慢性肝19例，男44例，女27例，年齡15-68歲，兩組的年齡，病程，臨床表現(xiàn)，特征，輔助檢查及病原學(xué)診斷均無顯著差異，具有可比性。 2、實(shí)驗(yàn)室檢查(縣市級(jí)以上醫(yī)院)肝功能(用動(dòng)力學(xué)方法)，試劑由上海長(zhǎng)征醫(yī)學(xué)科學(xué)有限公司生產(chǎn)，DB15-145μmol/L，TB25-330μmol/L，ALT50-1200u/L，AST45-1318 u/L，TP98-48G/L，ALB18-58G/L，B超、CT提示慢性肝損害，肝硬化伴腹水，脾大，門靜脈1.2-2.0等。 3、治療方法A、重癥肝炎病人治療組用5％碳酸氫鈉250ml靜脈滴注或用10％葡萄糖250ml加5％碳酸氫鈉40-60ml，甘草酸二銨30-40ml靜脈滴注，每日一次，單獨(dú)應(yīng)用退黃效果極佳，提高白蛋白效果較佳，與甘草酸二銨或強(qiáng)力寧聯(lián)合運(yùn)用可提高降酶效果，10天為一療程，對(duì)照組給予促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素，甘草酸二銨，門冬等靜脈滴注。 B、輕度及中度膽紅素增高病人治療組用碳酸氫鈉片口服，每次1-2g，每日3次，轉(zhuǎn)氨酶增高者可給予甘草酸二銨等降酶治療。 4、結(jié)果98例患者均于治療一至兩個(gè)療程內(nèi)尿黃明顯減輕，直接膽紅素和總膽紅素都明顯下降，其中TB≥250μmol/L，5％碳酸氫鈉250ml靜滴2-3個(gè)療程可將至40μmol/L以下或正常。兩組結(jié)果療效見下表 經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，查t界值表，得P＜0.001，表明有顯著對(duì)比意義。 5、臨床實(shí)例實(shí)例一陳萬林，男30歲，患者于2001年2月10日因惡心嘔吐，腹脹伴全身黃染兩個(gè)月余而來就診，體查鞏膜及全身皮膚明顯黃染，心肺正常，肝區(qū)叩擊痛(+)，脾肋下4cm，質(zhì)硬，壓痛(+)，腹部移動(dòng)性濁音(+)，腸鳴音亢進(jìn)，實(shí)驗(yàn)室檢查肝功能DB65μmol/L，TB254.6μmol/L，TP80G/L，ALB34G/L，AST960u/L，ALT1290u/L，甲胎蛋白(AFP)780，兩對(duì)半HBsAg+，HBsAg-，HBcAg+，HBeAg+，HBeAg-，B超慢性肝損害，肝硬化伴腹水，脾大，診斷重癥乙型肝炎硬化腹水，治療1、降酶退黃升蛋白10％葡萄糖250ml加50％碳酸氫鈉50ml，甘草酸二銨40ml靜脈滴注，每日1次。2、降A(chǔ)FP治療異A0.2口服，每日3次。3、控制HBV復(fù)制復(fù)方DNA0.2口服，每日3次，2001年3月1日復(fù)查肝功能DB24μmol/L，TB98μmol/L，TP79G/L，ALB39G/L，AST24u/L，ALT310u/L，甲胎蛋白(AFP)650，兩對(duì)半HBsAg+，HBsAb-，HBcAb+，HBeAg-，HBeAb-，B超示腹水消失，2001年3月24日復(fù)查肝功能DB5.8μmol/L，TB21μmol/L，TP76G/L，ALB43G/L，AST29u/L，ALT38u/L，AFP19，兩對(duì)半HBsAg+，HBsAb+，HBcAb-，HBeAg-，HBeAb-，一般情況良好，精神可，食欲佳繼給復(fù)方DNA0.2抗病毒口服，每日3次，隨防后一切正常。 實(shí)例二許永玉，女24歲，患者于2000年10月12日因惡心、乏力，尿黃一月余。體查神清、精神萎，鞏膜及全身皮膚明顯黃染，心肺正常，肝肋1cm，質(zhì)軟，壓痛(+)，脾肋下2cm，質(zhì)中，壓痛(+)，腹平軟，腸鳴音正常，實(shí)驗(yàn)室檢查肝功能DB12μmol/L，TB42μmol/L，TP81G/L，ALB44G/L，ALT89u/L，AST110 u/L，兩對(duì)半HBsAg+，HBsAb-，HBcAb+，HBeAg+，HBeAb-，2000年11月28日復(fù)查肝功能DB4.2μmol/L，TB16μmol/L，TP79G/L，ALB43G/L，ALT23u/L，AST29u/L，兩對(duì)半HBsAg+，HBsAb-，HBcAb-，HBeAg-，HBeAb-，囑停10％葡萄糖250ml加碳酸氫鈉40ml，甘草酸二銨40ml靜脈滴注，改碳酸氫鈉0.9口服，每日3次，復(fù)方異A0.2，每日3次繼服，2000年12月25日復(fù)查肝功能全部正常，兩對(duì)半全部轉(zhuǎn)陰，隨防2001年，2002年至今肝功能全部正常，兩對(duì)半全部陰性。囑注射乙肝疫苗產(chǎn)生保護(hù)抗體。 實(shí)例三欒保朝，男48歲，患者于2000年3月7日因惡心嘔吐，尿黃兩個(gè)月診斷為胰腺癌由江蘇省腫瘤醫(yī)院轉(zhuǎn)入我科，體查神清，精神極萎，慢性痛苦面容，鞏膜及全身皮膚充滿黃染HR106次/分，無病理性雜音，呼吸急促，兩肺呼吸音粗，腹壁靜脈顯露，腹膨隆，肝脾肋下無法觸及，移動(dòng)性濁音(+)，兩下肢凹陷性浮腫，實(shí)驗(yàn)室檢查肝功能DB86μmol/L，TB290μmol/L，TP83G/L，ALB25G/L，ALT54u/L，AST96u/L，兩對(duì)半HBsAg+，HBsAb-，HBcAb+，HBeAg-，HBeAb+，B超顯示胰體占位，肝損害，大量腹水，CT顯示浸潤(rùn)型胰腺癌，腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，肝損傷，腹腔大量腹水，診斷1、胰腺癌，2、重癥乙型肝炎，3、肝硬化伴腹水，治療1、10％葡萄糖250ml加5％碳酸氫鈉40ml，甘草酸二銨30ml靜脈滴注。2、復(fù)方異A0.2口服，每日3次。3、復(fù)方DNA0.2口服，每日3次。4、阿托品0.3mg口服，每日2次。5、VB60.1口服，每日3次，經(jīng)治療，嘔吐減輕腹痛緩解，黃疸漸消，于3月24日復(fù)查肝功能DB38μmol/L，TB124μmol/L，TP82G/L，ALB31G/L，ALT50u/L，AST81u/L，上腹隆起變軟，囑停阿托品口服，余治療不變，4月18日復(fù)查肝功能DB11μmol/L，TB27μmol/L，TP80G/L，ALB38G/L，ALT37u/L，AST41u/L，B超顯示胰體占位明顯縮小，有濾泡形成，少量腹水，CT顯示胰體鈣化，濾泡急性胰腺炎(胰腺囊腫)，囑給予抗炎治療，5月11日因發(fā)熱，畏寒，上腹部疼痛，嘔吐等，再次復(fù)查肝功能DB35.4μmol/L，TB19μmol/L，TP79G/L，ALB42G/L，ALT32u/L，AST37u/L，血常規(guī)WBC1800萬u，中性90％，RBC416萬u，CT顯示壞死性胰腺炎，胰體鈣化，于2000年6月2日因壞死性胰腺炎，膿毒血癥，感染性休克而死亡。 實(shí)例四雍化英，女69歲，患者于1998年9月2日因腹脹腹痛伴尿黃兩個(gè)月，體查神清，精神萎，發(fā)育正常，營(yíng)養(yǎng)中等，皮膚鞏膜明顯黃染，心肺正常，腹壁靜脈顯露，肝肋下2cm，質(zhì)中，壓痛(+)，脾肋下3cm，質(zhì)中，壓痛(+)，腹膨隆，腸鳴音亢進(jìn)，移動(dòng)性濁音(+)，右下腹可觸及6×6cm腫塊，有壓痛兩下肢凹隱性浮腫，肝功能DB26μmol/L，TB116μmol/L，TP84G/L，ALB35G/L，ALT109u/L，AST151u/L，CT顯示肝右后葉占位(浸潤(rùn)型ca)，下腔靜脈ca栓形成，腹腔淋巴結(jié)腫大，大量腹水，診斷浸潤(rùn)型肝癌，治療1、10％葡萄糖250ml加5％碳酸氫鈉40ml，甘草酸二銨30ml靜脈滴注。2、復(fù)方異A0.2口服，每日3次，于10月25日復(fù)查肝功能DB4.6μmol/L，TB18μmol/L，TP78G/L，ALB44G/L，ALT16u/L，AST291u/L，B超顯示肝占位鈣化，未見腹水，囑停碳酸氫鈉，甘草酸二銨的應(yīng)用，囑給復(fù)方異A0.2口服，于98年12月29日再次復(fù)查肝功能正常，CT顯示肝右后葉占位鈣化，至今四年余身體健康。 6、碳酸氫鈉加甘草酸二銨對(duì)肝損害的效果分析發(fā)明人自1998-2001年用碳酸氫鈉加甘草酸二銨治療急慢性肝炎68例，療效顯著，具體情況如下(1)一般資料將68例患者分為兩組，治療組38例，男21歲，女17例，年齡19-65歲，對(duì)照組30例，男17例，女13例，兩組在年齡、性別，臨床表現(xiàn)，病情程度等方面經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，無顯著性差異(P＞0.05)，具有可比性。 (2)診斷標(biāo)準(zhǔn)68例均符合急慢性肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)驗(yàn)室檢查DB10-50μmol/L，TB25-195μmol/L，TP80-50G/L，ALB20-40G/L，ALT60-80u/L，AST50-10001u/L，B超、CT提示肝損害等。 (3)治療方法對(duì)中至重癥，治療組對(duì)肝病采用碳酸氫鈉加甘草酸二銨靜脈滴注，對(duì)輕度肝功能異常者給予碳酸氫鈉口服，甘草酸二銨膠囊或其它降酶藥口服，對(duì)照組采用甘草酸二銨加促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素或門冬等其它藥?kù)o脈滴注，均為10天為一療程。 (4)結(jié)果20天復(fù)查肝功能治療組DB5-25μmol/L，TB17-80μmol/L，TP80-55G/L，ALB30-46G/L，ALT20-150u/L，AST22-1801u/L，對(duì)照組DB8-56μmol/L，TB23-210μmol/L，TP80-50G/L，ALB18-39G/L，ALT58-240u/L，AST55-280u/L，40天復(fù)查肝功能治療組DB3-8μmol/L，TB12-23μmol/L，TP79-61G/L，ALB36-47G/L，ALT10-36u/L，AST12-381u/L，對(duì)照組DB5-70μmol/L，TB16-290μmol/L，TP88-50G/L，ALB17-45G/L，ALT20-270u/L，AST24-320u/L。 (5)分析甘草酸二銨是甘草酸與氫氧化氨反應(yīng)的氨鹽，具有較強(qiáng)抗炎，保護(hù)肝細(xì)胞膜及改善肝功能的作用，適用于急慢性肝炎的谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高，與碳酸氫鈉合作，1、增強(qiáng)降酶效果，在慢性及在重癥肝病中，常見有頑固性轉(zhuǎn)氨酶升高，單用甘草酸二銨療效不滿意，與碳酸氫鈉合用，降酶效果良好；2、產(chǎn)生互補(bǔ)效果，甘草酸二銨對(duì)轉(zhuǎn)氨酶升高效果較好對(duì)膽紅素升高，白蛋白降低無效，碳酸氫鈉針對(duì)膽紅素升高效果較好，對(duì)白蛋白降低效果次之，對(duì)轉(zhuǎn)氨酶升高效果更次之，兩者合用取長(zhǎng)補(bǔ)短，對(duì)肝功能三指標(biāo)均有滿意效果。 從上述結(jié)果，可見本發(fā)明的藥物組合物的優(yōu)點(diǎn)是具有顯著的治療膽紅素升高的作用，具有降低轉(zhuǎn)氨酶的作用，同時(shí)具有升高白蛋白的作用。另一方面其價(jià)格便宜，制造工藝簡(jiǎn)單，可制成注射劑型、口服劑型、口服片劑、膠囊等，使用方便。 具體實(shí)施例方式 實(shí)施例一取碳酸氫鈉300g，甘草酸二銨50g，淀粉20g，按常規(guī)工藝制成片劑或膠囊1000片/粒。使用方法每次3-5片/粒，每日3次。 實(shí)施例二取碳酸氫鈉12.5g，甘草酸二銨150mg，制成注射液250ml，使用方法靜脈滴注。 權(quán)利要求 1.治療肝炎的藥物組合物，其特征在于它是由下列重量配比的原料制成的藥劑碳酸氫鈉 0.3-1.2甘草酸二銨0.05-0.15。 全文摘要 本發(fā)明涉及治療肝炎的藥物組合物，其特點(diǎn)是由碳酸氫鈉和甘草酸二銨組成。碳酸氫鈉具有顯著的治療膽紅素升高的作用，具有降低轉(zhuǎn)氨酶的作用，同時(shí)具有升高白蛋白的作用；甘草酸二銨具有較強(qiáng)的抗炎、保護(hù)肝細(xì)胞膜及改善肝功能的作用。本發(fā)明藥物價(jià)格便宜，制造工藝簡(jiǎn)單，可制成注射劑型、口服劑型、口服片劑、膠囊等，使用方便。 文檔編號(hào)A61K33/10GK1531933SQ20031011264 公開日2004年9月29日 申請(qǐng)日期2002年5月31日 優(yōu)先權(quán)日2002年5月31日 發(fā)明者葉鎬, 葉 鎬 申請(qǐng)人:葉鎬, 葉 鎬 |
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